·“我相信，有一天我們將能夠以像手術(shù)那樣的精確度來改變致病基因。”
·“目前還沒有在大腦中使用任何CRISPR技術(shù)的臨床試驗(yàn)，首先需要奠定研究基礎(chǔ)。”
當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月16日，英國(guó)藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）宣布授權(quán)CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy（exa-cel）有條件上市，用于治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）。當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月8日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療SCD。當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月15日，歐洲藥品管理局（EMA）也批準(zhǔn)其上市，用于治療SCD和TDT。
現(xiàn)在，研究人員希望使用CRISPR/Cas9基因編輯療法來治療阿爾茨海默病（AD）。當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月11日，《自然》（Nature）雜志發(fā)表一篇題為《CRISPR基因編輯如何幫助治療阿爾茨海默癥》（How CRISPR gene editing could help treat Alzheimer’s）的文章，試圖探討利用CRISPR療法治療阿爾茨海默病的可能性。
“CRISPR療法可能是一種一勞永逸的治療方法，沒有其他藥物可以與之匹敵。”美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校（the University of California, San Diego）的神經(jīng)科學(xué)家蘇博吉特·羅伊（Subhojit Roy）說，“在這些療法能夠用于治療如此復(fù)雜的疾病之前，還有很長(zhǎng)的路要走。使用目前的技術(shù)，在大腦中剪切和粘貼基因非常困難。”
改變APOE4或PSEN1
據(jù)文章介紹，全球已有超過55萬人受到癡呆影響，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將增加近兩倍。阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式，它同時(shí)也是一種復(fù)雜的疾病。
“我們并不完全了解大腦是如何工作的，這使得理解和治療阿爾茨海默病等腦部疾病面臨巨大挑戰(zhàn)。”在英國(guó)愛丁堡大學(xué)（the University of Edinburgh）研究神經(jīng)退行性疾病的泰拉·瓊斯（Tara Spires-Jones）說。
《自然》文章指出，阿爾茨海默病的大部分研究都是由淀粉樣蛋白假說驅(qū)動(dòng)的，該假說認(rèn)為阿爾茨海默病的主要致病因素是大腦中β淀粉樣蛋白積累，最終形成斑塊。淀粉樣斑塊觸發(fā)另一種稱為“tau”的腦蛋白聚集在一起，并在神經(jīng)元內(nèi)擴(kuò)散。通常在這個(gè)過程中，記憶力減退等癥狀開始出現(xiàn)。tau蛋白越多，癥狀越嚴(yán)重。
治療阿爾茨海默病的抗體藥物Aducanumab 和 Lecanemab就靶向淀粉樣蛋白，臨床試驗(yàn)顯示它們可以減緩某些人的認(rèn)知能力下降。這兩種藥物都已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，但對(duì)其安全性和有效性的擔(dān)憂仍然存在。
CRISPR基因編輯可以提供一種替代治療。基因編輯是一種新興的比較精確的能對(duì)生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)。
與遲發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)的一個(gè)基因是載脂蛋白E（APOE），它編碼大腦中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可能影響神經(jīng)元對(duì)tau蛋白的攝取。具有APOE4 基因突變的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)最高，而具有APOE2 和APOE3 基因突變的人分別處于中度和低度風(fēng)險(xiǎn)。擁有一個(gè)APOE4 拷貝會(huì)使一個(gè)人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，擁有兩個(gè)APOE4 拷貝會(huì)使該風(fēng)險(xiǎn)增加12 倍。
在2019年發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）的一篇論文中，研究人員在一名女性身上發(fā)現(xiàn)了一種名為Christchurch 的罕見APOE 變體，她在生命早期具有遺傳傾向，但在70多歲之前沒有表現(xiàn)出任何癥狀。
美國(guó)格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes in San Francisco, California）的神經(jīng)病理學(xué)家黃亞東和他的同事使用CRISPR系統(tǒng)將Christchurch基因突變改造成攜帶人類APOE4 的小鼠，然后讓這些小鼠進(jìn)行雜交，產(chǎn)生具有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的工程變體的后代。
在11月13日發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）的一項(xiàng)研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，具有一個(gè)APOE4-Christchurch 變體拷貝的小鼠對(duì)阿爾茨海默病有部分保護(hù)作用，而具有兩個(gè)拷貝的小鼠沒有表現(xiàn)出預(yù)期的跡象。
“我們的研究表明，通過模仿Christchurch突變的有益影響，可以對(duì)APOE4 相關(guān)的阿爾茨海默病進(jìn)行潛在的治療干預(yù)。”黃亞東說。
《自然》文章提到，基因編輯的另一個(gè)潛在靶點(diǎn)是一種叫做早老蛋白-1（PS1）的蛋白質(zhì)，它對(duì)于參與β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的酶（稱為γ-分泌酶）的制造至關(guān)重要。PSEN1（編碼PS1的基因）的突變?cè)黾恿舜竽X中產(chǎn)生有毒的β淀粉樣蛋白 42的數(shù)量，并且與早發(fā)性阿爾茨海默病有關(guān)。
2022年發(fā)表在《分子治療-核酸》（Molecular Therapy Nucleic Acids）上的一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，科學(xué)家們使用CRISPR系統(tǒng)來切割并破壞人類細(xì)胞中PSEN1 基因的突變版本。該團(tuán)隊(duì)能夠破壞培養(yǎng)細(xì)胞中一半的突變PSEN1基因，使PS1和β淀粉樣蛋白 42的數(shù)量整體減少。
“這種方法非常適合降低有毒蛋白質(zhì)的水平，因?yàn)槠渲械幕蛲蛔儏⑴c有毒蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。”文章共同作者、在加拿大多倫多大學(xué)研究神經(jīng)毒性機(jī)制的馬丁·英格爾森（Martin Ingelsson）說道。
該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在嘗試使用一種稱為先導(dǎo)編輯的超精確基因編輯技術(shù)，該技術(shù)可以替換單個(gè)DNA堿基對(duì)。“我相信，有一天我們能夠以像手術(shù)那樣的精確度來改變致病基因。”英格爾森說。
安全性問題和成本高昂的挑戰(zhàn)
這些策略在早期研究中顯示出前景，但CRISPR基因編輯療法還有很長(zhǎng)的路要走。與任何新療法一樣，必須解決安全問題。“基因編輯并不總是完美的。可能會(huì)有脫靶效應(yīng)，包括健康基因突變或整個(gè)染色體受損。”瓊斯說。
羅伊對(duì)此表示贊同。他說，使用細(xì)胞和動(dòng)物模型在CRISPR系統(tǒng)上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是一回事，但將阿爾茨海默病的基因編輯策略帶到臨床上則是另一回事。“目前還沒有在大腦中使用任何CRISPR技術(shù)的臨床試驗(yàn)，首先需要奠定研究基礎(chǔ)。”
羅伊和他的同事們正在嘗試?yán)^續(xù)進(jìn)行研究。在使用 CRISPR 系統(tǒng)編輯阿爾茨海默病相關(guān)基因APP的動(dòng)物研究成功之后，研究人員已獲得美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的資助，將研究推進(jìn)到臨床前階段，其中包括弄清楚哪種基因編輯系統(tǒng)最適合在人腦中使用。
羅伊表示，“希望有一天，神經(jīng)科醫(yī)生在研究阿爾茨海默病患者時(shí)會(huì)開出一次性CRISPR注射劑，也許可以與其他基于抗體的療法相結(jié)合。”
此外，與其他基因療法一樣，高昂的治療成本可能會(huì)帶來進(jìn)一步挑戰(zhàn)。加拿大多倫多大學(xué)（the University of Toronto）研究阿爾茨海默病蛋白質(zhì)功能的杰羅德·施密特-烏爾姆斯（Gerold Schmitt-Ulms）說，“按照目前該領(lǐng)域的創(chuàng)新速度，變革性治療的出現(xiàn)只需要幾年的時(shí)間，屆時(shí)，最大的挑戰(zhàn)將是向大眾提供這些個(gè)性化且昂貴的治療方法。”
參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-023-03931-5
（原標(biāo)題：CRISPR基因編輯療法落地英美歐，現(xiàn)在試圖攻克阿爾茨海默病）
本文鏈接：研究人員試圖利用基因編輯療法攻克阿爾茨海默病http://www.sq15.cn/show-11-1758-0.html
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