“這些小膠質(zhì)細(xì)胞在tau蛋白病變有效地擴散到下一個細(xì)胞之前就開始吸收并降解tau蛋白。沒有tau病理學(xué)，就不會有神經(jīng)退化、萎縮和認(rèn)知問題。如果我們能夠模擬這種突變所產(chǎn)生的影響，或許能夠使淀粉樣蛋白積累無害，或者至少大大減少其危害，保護人們免受認(rèn)知障礙的影響。”
2023年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）完全批準(zhǔn)日本衛(wèi)材藥業(yè)和美國渤健公司聯(lián)合研發(fā)的阿爾茨海默病（AD）新藥Leqembi（通用名：Lecanemab）上市，它也成為20年來首款獲FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥，通過減少大腦中聚集的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）發(fā)揮療效。
阿爾茨海默病是癡呆的最常見形式，可分為早發(fā)性AD（65歲前臨床發(fā)?。┖屯戆l(fā)性AD（65歲及以上臨床發(fā)?。?。阿爾茨海病的發(fā)展時間約30年，前20年是無癥狀的，淀粉樣蛋白在患者大腦中緩慢積聚，但不會引起不良影響。當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍姿竭_到臨界點時，就會進入第二階段，涉及多個相互關(guān)聯(lián)的破壞性過程：tau蛋白質(zhì)形成纏結(jié)，在患者大腦中擴散；大腦新陳代謝減慢，開始萎縮；患者開始出現(xiàn)記憶和思維問題。
現(xiàn)在，科學(xué)家們找到了預(yù)防阿爾茨海默病的新線索。
美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的亞基爾·奎羅斯（Yakeel T.Quiroz）博士長期追蹤世界上最大的常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默?。ˋDAD）家族，這個家族現(xiàn)居于哥倫比亞，在約6000位存活的家庭成員中，約1200人帶有1型早老蛋白（PSEN1）E280A突變。這種突變會使大腦產(chǎn)生過量的Aβ，在神經(jīng)元之間粘連，形成斑塊。這是檢測阿爾茨海默病的診斷標(biāo)志，雖然它至今并未被確認(rèn)為阿爾茨海默病的成因。
在這個家族中，攜帶PSEN1 E280A突變的人通常會在44歲時出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，在49歲時出現(xiàn)癡呆癥狀。但一位女性逃脫了這種“命運”，雖然她的腦部神經(jīng)細(xì)胞之間積累了大量淀粉樣蛋白，甚至比她40多歲時開始出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙的親戚還要多，但她直到70多歲才出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，比她的親戚們晚了30年。與其他人相比，她腦部神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的tau蛋白水平低許多。
2019年，奎羅斯團隊在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上報告了這個案例。對該患者進行基因測序后，研究人員發(fā)現(xiàn)，除致病基因外，這名女性的兩個APOE3基因的拷貝都攜帶一種被稱為基督城突變（Christchurch mutation，R136S）的罕見序列，可能抵消了PSEN1突變的有害作用。
大部分情況下，編碼APOE的基因有三個等位基因，分別為APOE2、APOE3和APOE4。過去幾十年的證據(jù)表明，APOE4是影響AD的風(fēng)險基因，2個等位基因都是APOE4拷貝的人相比其他人群更容易罹患AD，通常起病于65歲以后；APOE2有減少或延緩發(fā)病的作用，但在人群中最少見；最常見的APOE3似乎對AD的發(fā)展沒有影響。
也就是說，APOE3突變極為罕見，APOE3和PSEN1突變同時出現(xiàn)在一個人的基因組中更為罕見。這種組合可以抵抗阿爾茨海默病，是一個偶然事件嗎？
美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UW Medical Center）的神經(jīng)病學(xué)教授大衛(wèi)·霍爾茨曼（David M. Holtzman）等人找到了答案，并提示一種預(yù)防阿爾茨海默病的新方法。相關(guān)論文于當(dāng)?shù)貢r間12月11日在線發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）。
霍爾茨曼團隊根據(jù)前述幸運女性的基因培育了一只人源化的APOE3ch敲入小鼠，并將其與Aβ斑塊沉積模型雜交，然后將人類tau蛋白注射到小鼠的大腦中。
通常，在淀粉樣蛋白開始沉積的情況下，引入的tau蛋白很容易在注射部位形成聚集，還會擴散到大腦其他部位。但轉(zhuǎn)基因小鼠并未出現(xiàn)這種情況，雖然淀粉樣斑塊廣泛存在，但tau蛋白的病理特征卻十分輕微，與那名幸運女性的表現(xiàn)一致。
研究人員對轉(zhuǎn)基因小鼠的腦組織展開詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的區(qū)別在于，APOE3ch突變小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞的活動水平發(fā)生了變化。小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)在腦組織中處理廢物，往往聚集在淀粉樣斑塊周圍，在APOE3ch小鼠的腦中，聚集在淀粉樣斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞可以高效地吞噬和降解tau蛋白。
“這些小膠質(zhì)細(xì)胞在tau蛋白病變有效地擴散到下一個細(xì)胞之前就開始吸收并降解tau蛋白。這阻礙了大部分下游過程；沒有tau病理學(xué)，就不會有神經(jīng)退化、萎縮和認(rèn)知問題。如果我們能夠模擬這種突變所產(chǎn)生的影響，或許能夠使淀粉樣蛋白積累無害，或者至少大大減少其危害，保護人們免受認(rèn)知障礙的影響?！被魻柎穆f。
參考資料：
1. https://lsa.zoom.com/i/85463465037?pwd=GUUQa9ZpeokboGthBOriQhLSjsqLFf.1
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423013156
3. https://www.eurekalert.org/news-releases/1010823
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