在慢性腎臟病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）的治療領域，SGLT2抑制劑與非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（nsMRA）已成為兩大基石藥物。盡管臨床研究已證實二者均能獨立降低心腎事件風險，但其分子層面的作用機制是否重疊或互補，一直是學界關注的焦點。近期發表于Diabetes, Obesity and Metabolism的一項研究，通過大規模蛋白組學分析，深入揭示了達格列凈與非奈利酮在分子層面的作用差異與協同潛力。
SGLT2抑制劑（如達格列凈）和nsMRA（如非奈利酮）已被多項大型臨床試驗證實，可顯著降低CKD患者的心腎不良事件風險。值得注意的是，事后分析顯示，無論患者是否聯用傳統MRA，SGLT2抑制劑的心腎保護效應均保持一致；同樣，非奈利酮的獲益也獨立于SGLT2抑制劑。這強烈提示，二者的臨床獲益源于獨立且可能互補的藥理機制。
這一假設在CONFIDENCE試驗中得到了進一步支持。該試驗表明，聯合起始使用恩格列凈與非奈利酮，相較于單藥治療，能更顯著地降低尿白蛋白排泄率，且耐受性良好，為二者的機制互補性提供了臨床層面的佐證。
為了從分子層面驗證上述假設，研究者對兩項關鍵III期臨床試驗——DAPA-CKD（評估達格列凈）和FIGARO-DKD（評估非奈利酮）——的個體化蛋白組學數據進行了事后分析。分析結果顯示，達格列凈與非奈利酮所影響的血漿蛋白幾乎無重疊，進而導致二者靶向的分子信號通路存在顯著差異。非奈利酮主要影響與凝血、炎癥及免疫信號相關的通路，包括TNFR1信號、內皮素-1（Endothelin-1）信號、視黃醇X受體（RXR）信號等。達格列凈則顯著調控脂質代謝、紅細胞氣體交換及白細胞遷移相關通路，如MAPK信號通路、紅細胞氧運輸等。
值得注意的是，兩類藥物共同影響了若干關鍵通路，包括：內皮素-1信號通路；細胞外基質重塑相關通路（如肝纖維化、骨形態發生蛋白[BMP]信號）。
這些共享通路的調節，為兩類藥物潛在的協同抗纖維化與血管保護作用提供了分子層面的解釋。既往研究亦表明，SGLT2抑制劑（如恩格列凈）可減少人近端小管細胞內皮素-1表達，而醛固酮可促進其生成；非奈利酮與達格列凈均被證實具有抗纖維化效應，可能通過調控纖維化信號級聯實現。
據悉，該研究首次在真實世界患者群體中，通過大規模蛋白組學技術，描繪了非奈利酮與達格列凈作用機制的“分子圖譜”，證實了二者作用途徑的差異性。
研究人員表示，該研究也仍存在一定局限性：首先，其為間接的跨試驗比較，未來需要像CONFIDENCE試驗這樣的直接頭對頭研究來確認組合治療的分子效應。其次，由于FIGARO-BM研究缺乏基線樣本，無法校正個體間的基線蛋白水平差異。最后，所選蛋白面板基于現有疾病知識，并非隨機選擇，可能存在未被覆蓋的相關蛋白和通路。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41581-025-00986-7
本文鏈接：研究顯示達格列凈與非奈利酮“協同”保護心腎http://www.sq15.cn/show-11-27931-0.html
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