復旦大學上海醫學院教授雷群英團隊經過近十年的探索，首次發現并證實了乙酰輔酶A可作為“代謝信使”直接調控線粒體自噬，豐富了對代謝物信號功能和細胞器質量控制的認識，并為克服胰腺癌KRAS抑制劑耐藥提供了全新的潛在靶點和聯合治療策略。11月12日，相關研究成果發表于《自然》。
如果把細胞想象成一個城市，線粒體就是城里的發電廠。乙酰輔酶A則是這座城市里的“核心原料”，既能連接葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等“供應商”，制成發電廠的燃料棒，涌入發電廠全力發電，也能用于建造新的“儲油罐”（脂肪組織）或加固“建筑外墻”（細胞膜），推動城市擴張。
然而，隨著線粒體功能失調，老舊的發電廠運行時會冒黑煙（產生自由基）、污染城市環境（氧化應激），危及整個城市活力。適度饑餓則相當于一次計劃性的城市改造，此時乙酰輔酶A水平下降，通過影響關鍵蛋白的乙酰化狀態來誘導線粒體自噬，定向爆破那些效率低下、污染嚴重的老舊發電廠。
乙酰輔酶A能否作為一個獨立的信號分子，直接被細胞內受體“感知”，從而傳遞能量和營養信號？
為解答此問題，研究人員首先模擬了人體“溫和饑餓”環境，用接近人體過夜饑餓的營養成分配制培養基。結果顯示，線粒體自噬顯著啟動，但該過程不依賴于經典的能量和營養感知途徑AMPK和mTOR信號通路。
進一步地，研究團隊鎖定了細胞質乙酰輔酶A代謝途徑，并發現含核苷酸結合寡聚化結構域（NOD）樣受體NLRX1是這條新通路中不可或缺、高度特異的“哨兵”。無論是在細胞還是活體小鼠模型中，一旦NLRX1被敲除，由乙酰輔酶A下降所觸發的線粒體自噬就會完全“停擺”，而普通的細胞自噬卻不受影響。
機制研究表明，乙酰輔酶A是NLRX1的內源配體，可直接結合NLRX1蛋白的LRR結構域上一個進化上保守的“口袋”。在營養充足時，高濃度的乙酰輔酶A像“剎車”一樣，結合在NLRX1上，將NLRX1鎖定在自我抑制的閉合狀態，阻止其與自噬蛋白LC3結合。而當營養匱乏時，細胞質乙酰輔酶A水平下降，“剎車”被釋放，促進NLRX1變構和蛋白寡聚化，招募并結合LC3，從而啟動線粒體自噬。
值得一提的是，這項研究也為解決KRAS抑制劑的耐藥問題帶來了新思路。KRAS是腫瘤內突變率最高的癌基因，KRAS抑制劑在臨床腫瘤靶向治療中具有廣泛的潛在應用前景，但也面臨迅速產生耐藥性的問題。
研究團隊發現，腫瘤細胞在KRAS抑制劑面前，啟動了一套意想不到的“自我救護”機制：藥物會下調ATP檸檬酸裂合酶（ACLY）的表達，導致細胞內乙酰輔酶A水平下降，進而意外激活了以NLRX1為核心的線粒體自噬通路。這種“自我保護的”線粒體清除，幫助腫瘤細胞減輕了藥物帶來的氧化應激，從而得以存活。
由此，研究團隊在多種KRAS突變細胞中證實，敲除NLRX1或使用線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，能夠顯著增強KRAS抑制劑的抗腫瘤效果。這也意味著，靶向“乙酰輔酶A-NLRX1”軸，有望成為聯合用藥、克服KRAS抑制劑耐藥的全新策略。
雷群英表示：“在物質生活豐富的時代，很多時候容易過度飲食引起代謝失衡，持續存在會導致代謝性相關疾病的發生。我們的工作為古語‘七分飽’提供了分子機制，也建議大家在日常生活中不過度飲食，保持健康的生活方式。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x
本文鏈接：七分飽更健康？科學家闡明背后原因http://www.sq15.cn/show-11-28263-0.html
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