北京時間11月21日凌晨，國科大杭州高等研究院（以下簡稱“杭高院”）藥物科學與技術學院（以下簡稱“藥學院”）/中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱“上海藥物所”）吳蓓麗課題組聯合臨港實驗室朱亞課題組、上海藥物所趙強課題組、上海科技大學水雯菁課題組和上海藥物所謝岑課題組最新成果——“Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1”在國際頂級學術期刊Science正式發表。
該成果首次全面闡釋了阻遏蛋白（arrestin）對趨化素受體GPR1的功能調控分子機制，極大拓展了對GPCR非典型信號轉導和調控的認識與理解。首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，該受體通過阻遏蛋白偏向性信號和脂質輔助的內吞機制精細調控趨化素信號穩態。這些發現不僅拓展了對于GPCR信號轉導機理的認識，也為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準干預提供了新的線索和潛在靶點。
研究內容：
趨化素（chemerin）是一種重要的脂肪因子，參與調控脂質代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生發展密切相關。同時，趨化素還能介導免疫細胞定向遷移至炎癥部位，參與機體抵御病原入侵、維持穩態和修復組織損傷等重要生理過程，在炎癥與代謝之間發揮“橋梁”作用。趨化素的生物學效應由其受體介導，包括CMKLR1和GPR1。其中，CMKLR1作為一種典型的G蛋白偶聯受體（GPCR），通過G蛋白信號通路驅動脂質代謝與炎癥反應，而GPR1則是一種非典型的GPCR，依賴于阻遏蛋白介導的信號通路和受體內吞，清除過量的趨化素。趨化素及其受體通過這種“經典激活—非典型平衡”的雙重機制，在代謝平衡和炎癥反應調控中發揮關鍵作用，但相關分子機制一直未被明確闡明。
吳蓓麗研究團隊
吳蓓麗團隊聯合其他課題組歷經數年研究，綜合運用結構生物學、質譜技術和細胞功能評價系統揭示了趨化素受體信號轉導的分子機制，相關研究將為肥胖和糖尿病等代謝性疾病的藥物發現奠定重要基礎。
被趨化素激活后，GPR1通過至少四種方式與β-arrestin 1結合，體現了兩者從“預結合”到“穩定結合”狀態的動態過程。這是首次在原子水平闡明一種GPCR與阻遏蛋白相互作用的動態調控模式，為理解阻遏蛋白介導受體脫敏及內吞的分子機制提供了重要信息，同時也提出了靶向多種構象狀態開展藥物研發的必要性，將促進開發特異性靶向阻遏蛋白信號通路的新型偏向性藥物。
GPR1與β-arrestin 1和β-arrestin 2的結合能力相近，但兩種阻遏蛋白對GPR1信號轉導和生理功能的調控作用不同。研究結果顯示，不同于β-arrestin 1通過多種方式與GPR1結合，β-arrestin 2與GPR1結合時，主要采取一種有助于受體內吞和信號轉導的結合模式，這些不同的作用模式可能為兩種阻遏蛋白迥異的調控作用提供了分子基礎。
此外，研究還發現細胞膜的一種主要脂質成分——膽固醇對于GPR1與β-arrestin 2的結合至關重要，該脂分子通過與兩者同時作用穩定復合物的構象，而對于β-arrestin 1的結合則沒有影響。這些發現促進了對于兩種阻遏蛋白在GPCR信號轉導中功能分化的認識，并為靶向特定阻遏蛋白介導的信號通路研發新型藥物提供了線索。
包括GPR1在內的眾多GPCR不僅可被激動劑激活后內吞，還可在非激活狀態下內吞，這是GPR1清除不同活性趨化素（激活型趨化素和非激活型趨化素）以維持其功能動態平衡的關鍵機制，但相關分子機理不明。研究人員通過結構和功能研究發現，不與趨化素結合時，GPR1的構象處于非激活狀態，這使β-arrestin 1通過一種全新的模式與其結合。質譜分析的結果顯示，非激活的GPR1的C端區域具有較高的基底磷酸化水平，促進了受體對阻遏蛋白的招募及其內吞。
同時發現內源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過介導非激活態GPR1與β-arrestin 1的結合，協助GPR1在沒有激動劑激活的狀態下內吞，提示該類脂分子對于GPR1清除非激活型趨化素發揮調控作用。研究人員進一步檢測脂肪細胞中的脂質含量，發現在高脂環境下CMKLR1促進脂肪代謝，降低了脂質積累，而GPR1通過清除非激活型趨化素促進CMKLR1激活，從而輔助脂質代謝。
GPR1與阻遏蛋白的復合物結構示意圖（吳蓓麗研究組提供）
趨化素受體GPR1在脂肪代謝和炎癥反應中發揮重要作用，是肥胖和炎癥的潛在藥物作用靶點。圖中GPR1與阻遏蛋白的不同的復合物結構用蛋白質表面圖表示，GPR1為橙色，β-arrestin 1和β-arrestin 2分別為藍色和綠色，激活型趨化素和非激活型趨化素分別為淺藍色和灰色。
成果應用：
GPCR是目前最重要、應用最廣泛的藥物作用靶點之一。然而，GPCR信號轉導過程復雜且動態，其潛在的分子調控機制尚未被完全揭示，這成為限制相關靶向藥物開發的瓶頸。盡管近年來GPCR的結構與功能研究取得了巨大進展，但由于GPCR與阻遏蛋白之間的結合過程具有極高的動態性，因此其研究極具挑戰性，這使得學界對于GPCR如何與arrestin實現動態偶聯的分子機制缺乏清晰認識。
近年來，杭高院藥學院吳蓓麗課題組等研究團隊持續攻關，依托在GPCR研究領域長期的深厚積累，通過反復的條件摸索與體系優化，率先成功地描繪了arrestin動態調控GPCR功能的分子圖譜。不僅極大地促進了對GPCR信號轉導機制的深入理解，也為設計藥效更強、毒副作用更低的偏向性藥物提供了新的思路，對開發靶向GPCR的原創藥物具有重要的科學價值與應用前景。未來，團隊將持續深化對趨化素受體偏向性信號轉導機制的研究，針對肥胖和代謝性炎癥等疾病開發新型藥物，為代謝性疾病的精準干預開辟新途徑。
這是本學期以來杭高院第二項登上國際頂級期刊的科研成果，連續重磅突破不僅彰顯了杭高院聚焦前沿突破的科研優勢，更印證了其依托中國科學院頂尖平臺、發揮交叉學科特色的獨特優勢。杭高院始終堅持構筑科教融合新高地，鍛造戰略科技增長極，短短幾年間，在科技成果創新、科研平臺建設和體系建設等方面取得了重大突破。多項高水平研究斬獲 CNS 三大頂刊發文：登上Cell的成果“成體肺臟中新生肺泡上皮干細胞的再生起源”入選2024年度“浙江十大科技事件”；登上Nature的成果破解世界化工百年難題，受到期刊四位主審稿人的高度評價。同時，參與攻關研制的空間窄線寬激光器和空間飛秒光梳隨“夢天艙”一同升空，建立世界上第一套空間冷原子鐘組；接收落戶浙江首份“嫦娥五號”月壤，穩步推進相關載荷研究及驗證試驗；牽頭承擔研制巴基斯坦遙感衛星02星主載荷，載荷已成功在軌開機成像，科技創新核心能力持續躍升。
文章信息：
該研究論文的第一作者包括臨港實驗室博士生蔡恒，杭高院博士生林曉文、趙樂琛和何茂洲副研究員，上海科技大學博士生余潔和張冰潔副研究員，上海藥物所博士生馬元娣。杭高院為該工作的第一完成單位。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市“科技創新行動計劃”、杭高院青苗項目等經費支持。
全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt8794
本文鏈接：國科大杭州高等研究院藥學院成果登上Sciencehttp://www.sq15.cn/show-11-28646-0.html
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