在蘭州大學第二醫院泌尿外科的診室里，65歲的張先生（化名）攥著檢查報告，報告上“膀胱癌晚期，化療耐藥”的字樣像一把利刃，刺痛著他本就脆弱的神經，如果切除了膀胱，以后的尿液只能從肚子上排出，對生活會造成很大影響。“醫生，真的沒有別的辦法了嗎？”這樣的場景，泌尿外科王志平教授已見過太多。
“現有治療手段的有效率不足50%，許多患者不是死于疾病本身，而是死于化療的毒性或耐藥后的無藥可用。”王志平的語氣沉重，卻也透著堅定，“但這一次，我們可能真的找到了突破口。”
他口中的“突破口”，正是蘭州大學第二醫院泌尿外科王志平教授團隊與蘭州大學藥學院劉映前教授團隊跨界合作、歷時數年合作，從小分子的抗腫瘤研發到靶向FGFR3（成纖維細胞生長因子受體3）的膀胱癌抗體偶聯藥物（ADC）——LZU-WZLYFG001的進階。這款候選藥物不僅在臨床前研究中展現出“高效低毒”的突出優勢，更有望為耐藥膀胱癌患者打開一扇希望之窗。相關論文發表于《先進科學》（Advanced Science）。
王志平（中間）在手術中。受訪者供圖。“患者的絕望，是我們科研的起點”
從1982年開始，王志平的職業生涯，始終與膀胱癌診治緊密相連。作為西北地區泌尿外科的領軍人物，他見證了無數患者從確診到治療、再到耐藥或復發的全過程。
“膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，尤其是晚期患者，五年生存率不足20%。”他翻開一本的病例冊，指著其中一頁說，“這位患者，今年確診時已經60歲，經歷了化療、免疫治療，包括切除手術，最終還是因為耐藥復發，腫瘤在全身轉移后去世。臨終前，他的家屬拉著我的手說‘王醫生，有沒有其他更好地辦法，讓他活下去’……”
這樣的遺憾，成為王志平心中揮之不去的結，“患者的絕望，是我們科研的起點。”
與此同時，在蘭州大學藥學院的實驗室里，劉映前教授也在為小分子藥物的研發瓶頸而苦惱。
“傳統化療藥物像‘炸彈’，不分敵我地攻擊所有細胞，導致患者承受巨大的毒性反應。”他表示，“我們曾篩選出上百種活性優異的先導化合物，但動物實驗中，它們因為毒性太強無法推進，嚴重制約了其臨床應用前景。”
在2017年的一次學術會議上，兩位教授聊起各自科研遇到的瓶頸，聊起膀胱癌治療的困境，竟發現彼此的研究方向存在驚人的互補性——“如果能開發一種藥物，既能精準識別癌細胞，又能高效殺傷且毒性可控，那該多好？”
這個念頭，像一顆火種，點燃了兩支團隊的科研熱情。
LZU-WZLYCS01作用機制示意圖。蘭州大學供圖。“科研不是單打獨斗，而是接力賽”
ADC藥物（抗體偶聯藥物）的概念并不新，其技術的獨特優勢在于能夠實現“精準遞送”與“高效殺傷”的完美結合——通過將高活性細胞毒性化合物與特異性靶向系統有機結合，既充分發揮了強效抗腫瘤作用，又通過靶向遞送機制顯著降低了系統毒性。
但要將這一理念轉化為臨床可用的藥物，卻需要跨越抗體設計、連接子穩定性、高效釋放活性毒素等多重技術鴻溝。
“最初，我們像兩個獨立的軍團，各自為戰。”劉映前回憶道，“藥學院擅長分子設計，但缺乏對臨床需求的深刻理解；泌尿外科掌握患者數據，卻不懂如何將臨床問題轉化為科研問題。”
項目初期，團隊在ADC分子構建中遭遇了致命瓶頸——藥物的化學特性導致它難以與連接子穩定結合，這成了工藝上一個巨大的挑戰。“我們嘗試了上百種組合，但大多數在體外實驗中就失敗了。”劉映前說，“這本來可能是一個令人沮喪的時刻，但團隊的反應卻出乎意料的流暢和高效。沒有抱怨，沒有糾結，我們迅速啟動了一場‘跨學科會診’。 ”
會上，研究團隊決定立刻從化合物庫中調取備份數據，尋找其他活性相當、但更易于“裝配”的候選者。就在那次關鍵的討論中，雙方共同做出了一個果斷的決策： 為了項目的整體進度，暫時擱置該藥物的路線，集中力量推進備選方案—也就是后來成為LZU-WZLYFG001核心的DXD毒素。
所謂DXD毒素，可以理解為高能彈頭，它能抑制拓撲異構酶I，導致腫瘤細胞DNA嚴重損傷并最終凋亡。
同時，在靶點選擇上，團隊基于充分的臨床證據與實驗驗證，最終將研究焦點鎖定于FGFR3這一關鍵靶點。王志平說：“約有18%的膀胱癌患者存在FGFR3基因的激活突變，這本身就是一種明確的致癌驅動因素。更為重要的是，即使在不存在突變的患者群體中，FGFR3蛋白也在很大比例的腫瘤組織中呈現顯著的過表達狀態。這種廣泛的存在，使其成為一個能夠覆蓋大量患者群體的理想靶標。”
這兩種方案的結合，讓團隊豁然開朗——FGFR3不僅是理想的靶點，其抗體本身還能通過阻斷信號通路抑制腫瘤增殖，形成“靶向+抑制”的雙重機制。
“就像給導彈裝上了導航系統，既能精準定位，又能主動攻擊。”王志平比喻道，特異抗體作為精準導航，將“彈頭”藥物精準送達癌細胞；通過內吞作用，整個藥物被“吞”進細胞；隨后連接子在溶酶體內被切斷，釋放出DXD彈頭，從內部精確爆破癌細胞。
得益于ADC“精準遞送、細胞毒增效”的先天優勢，在動物實驗中，它展現出了意想不到的療效——不僅對化療敏感的腫瘤有效，更能顯著縮小化療耐藥腫瘤的體積。
“這讓我們看到了希望，證明我們的方向是對的。那個縮小的腫瘤，是我們對規律理解正確的一次驗證，這種與自然對話并得到回應的感覺，讓人充滿敬畏。”劉映前說，“科研不是單打獨斗，與其說是我們在努力‘協調分歧’，不如說我們完美地完成了一場‘無縫銜接’的科學接力。”
團隊從一開始就建立了一種“各司其職，又同舟共濟”的默契。王志平表示，藥學院的研究是“武器設計師”，他們專注于分子結構的精妙設計、化合物的高效合成，確保擁有最具威力的“彈頭”；而泌尿外科的臨床專家則是“前線指揮官”，他們基于最真實的臨床需求，定義“武器”的性能指標，并在最接近真實戰場的PDX模型和類器官模型中驗證其威力。
“科學需要嚴謹，但更需要溫度”
盡管動物實驗結果令人振奮，但雙方始終保持謹慎。“我們正處在從“原理驗證”到“臨床轉化”最關鍵、也是最艱難的階段。實驗室的成功只是第一步，真正的考驗在臨床。”他強調，“我們當前最大的挑戰，是完成系統性的、符合臨床申報標準的藥效與安全性驗證。”
這遠不止是重復在初期研究中已成功的實驗。它意味著團隊需要在更接近人類疾病的復雜模型、更長的觀察周期和更嚴格的質控標準下，無可爭議地證明兩件事：第一，藥物在不同背景的膀胱癌模型中均能穩定地復制出卓越的療效；第二，它的安全性特征足以支撐其進入人體試驗。
如今，LZU-WZLYFG001的后續研究和轉化流程正在緊鑼密鼓地進行中。團隊已經與國內行業龍頭企業建立了緊密的合作伙伴關系，共同優化和完善臨床前研究體系，確保數據的高質量與可靠性；同時協同推進生產工藝的放大與優化，為未來的臨床試驗提供穩定、合規的藥品供應。
“這是一個龐大而精密的系統工程，包括了藥理、毒理、藥代動力學等全方位的深入評估。我們必須生成一套完整、堅實、經得起最嚴格審視的數據，才能將其進一步向臨床轉化。”劉映前表示，這個過程不僅是對藥物本身的考驗，更是對團隊科學嚴謹性和執行力的終極檢驗。
“科學需要嚴謹，但更需要溫度。”王志平說：“我們正全神貫注于這“臨門一腳”的準備工作。跨越這一步，我們就能將實驗室里的希望，真正轉化為患者床邊觸手可及的治療選項。”
據了解，該藥物目前已經完成了最核心的概念驗證與知識產權布局，已經積極與產業界的戰略合作伙伴協同推進生產工藝的優化以確保未來能夠穩定、合規地生產出用于臨床試驗的藥品。王志平強調，“我們的最終目標，是將這款源自實驗室的原創成果，真正轉化為能夠惠及廣大膀胱癌患者、解決臨床難治性膀胱癌治療的創新藥物，為提升我國膀胱癌的治療水平貢獻一份力量。”
對于未來，兩位教授充滿了期待與信心。他們希望，通過科研創新，能夠為膀胱癌患者帶來更加精準、高效的治療手段，讓更多患者和他們的家庭看到實實在在的生命希望。“請相信科學，我們一直在為患者的生命希望尋找每一個可能。”這也是王志平和劉映前兩位教授最想對膀胱癌患者和家屬說的話。
相關論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202509933
本文鏈接：靶向新藥“智能炸彈”，膀胱癌未來治療新選擇http://www.sq15.cn/show-11-28777-0.html
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