中國科學(xué)院動物研究所研究員曲靜、研究員劉光慧和中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員張維綺合作，揭示“基因組積木模型”的幕后搭建者——核纖層蛋白（lamins）在人類干細(xì)胞三維基因組結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵角色，首次系統(tǒng)繪制了lamins家族缺失下的人類三維表觀基因組全景圖譜。相關(guān)成果近日發(fā)表于《細(xì)胞-報告》。
核纖層蛋白家族協(xié)同錨定染色質(zhì)和核斑維持人類三維基因組結(jié)構(gòu)
Lamins在發(fā)育、衰老與疾病過程中扮演關(guān)鍵角色，目前已在LMNA基因中鑒定出超過600種致病突變，可導(dǎo)致包括兒童早衰癥和擴(kuò)張型心肌病在內(nèi)的多種核纖層病。傳統(tǒng)上，核纖層病的病因被主要歸結(jié)為細(xì)胞核機(jī)械穩(wěn)定性的下降。與核纖層相互作用的大尺度基因組區(qū)域被稱為核纖層相關(guān)結(jié)構(gòu)域（LADs），盡管LADs的核周定位被認(rèn)為依賴于其與核纖層的相互作用，但不同lamins成員在此過程中的具體功能分工，以及它們?nèi)绾螀f(xié)同維持正常與病理狀態(tài)下的染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)，仍有待系統(tǒng)闡明。
研究團(tuán)隊首次在人正常二倍體細(xì)胞中實現(xiàn)了lamins家族的系統(tǒng)性敲除，進(jìn)一步通過整合多達(dá)14個維度的表觀基因組數(shù)據(jù)，并結(jié)合基因組熒光原位雜交技術(shù)，突破了以往研究多依賴于單一技術(shù)層面的局限，革新了領(lǐng)域內(nèi)對基因組-核纖層錨定模型的認(rèn)知。
研究根據(jù)基因組對lamins的依賴程度，建立了一套全新的基因組–核纖層錨定模型。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同亞型的inter-LAD（iLAD）在lamins缺失后也遵循不同的轉(zhuǎn)變規(guī)律，表明lamins不僅負(fù)責(zé)將LAD錨定于核周，對于維持特定基因組區(qū)域在核內(nèi)的定位也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
研究填補了領(lǐng)域內(nèi)對基因組大尺度空間組織機(jī)制的認(rèn)知空白，提出lamins是大尺度三維基因組結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組織者，通過限制LAD之間的接觸以維持染色體疆域的隔離，并通過維持染色體內(nèi)的長程互作簇來促進(jìn)染色質(zhì)的壓縮。
該研究提示成體干細(xì)胞耗竭可能是驅(qū)動組織退化和早衰的關(guān)鍵因素。這些結(jié)果不僅揭示了lamins在細(xì)胞核空間結(jié)構(gòu)中的多層次調(diào)控作用，更首次直接將“核斑錯誤定位”與“核纖層病”聯(lián)系起來，為闡明lamins功能障礙的致病機(jī)制提供了關(guān)鍵的分子解釋。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116529
本文鏈接：核纖層蛋白塑造三維基因組空間秩序的機(jī)制http://www.sq15.cn/show-11-28801-0.html
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