蛋白-蛋白相互作用（PPI）參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、結(jié)構(gòu)組裝以及細(xì)胞周期調(diào)控等過(guò)程。PPI的失衡或異常可直接引發(fā)癌癥、神經(jīng)退行性病變及自身免疫病等一系列疾病。傳統(tǒng)的PPI抑制劑開(kāi)發(fā)受限于界面平坦、親和力低等問(wèn)題，難以快速獲得高活性、高選擇性的PPI先導(dǎo)化合物。目前，其藥物化學(xué)優(yōu)化是相關(guān)研究的難點(diǎn)。
針對(duì)上述問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員羅成、周兵、陳奕團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華東師范大學(xué)研究員陳示潔，提出“強(qiáng)支點(diǎn)占據(jù)-杠桿干擾”（FOLP）的PPI先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)策略。該策略將已知高親和力片段作為“支點(diǎn)”穩(wěn)固錨定正構(gòu)口袋，并利用分子模擬技術(shù)設(shè)計(jì)“杠桿”伸入鄰近的互作界面處潛在變構(gòu)口袋，以擾動(dòng)互作界面，快速獲得高活性PPI抑制劑，從而實(shí)現(xiàn)撬動(dòng)PPI且破壞PPI的目的。
研究人員針對(duì)PPI抑制劑設(shè)計(jì)耗時(shí)低效、難以快速獲得高活性先導(dǎo)化合物的問(wèn)題，提出FOLP新策略并以CDK2-Cyclin A2為模型完成其概念驗(yàn)證。研究通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬和基于深度學(xué)習(xí)的口袋發(fā)現(xiàn)工具PocketMiner，確定CDK2的A-loop位置存在潛在的變構(gòu)口袋。同時(shí)，研究以泛CDK抑制劑AT7519為“支點(diǎn)”向A-loop口袋延伸杠桿，快速合成并篩選出nM級(jí)PPI抑制劑LC-K2CAin-3（IC50 = 32.1nM）。進(jìn)一步，X射線(xiàn)衍射復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)和氫氘交換質(zhì)譜數(shù)據(jù)證實(shí)，該化合物可穩(wěn)定A-loop，并將CDK2鎖定在不利于與Cyclin A2結(jié)合的構(gòu)象，繼而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。最終，LC-K2CAin-3在CDK2高表達(dá)的黑色素瘤細(xì)胞中通過(guò)選擇性破壞CDK2與Cyclin A2相互作用，誘導(dǎo)G2/M期阻滯與細(xì)胞凋亡，進(jìn)而證實(shí)其具備抗腫瘤潛力。
該策略為PPI領(lǐng)域研究提供了新的概念和方法，且該工作流程和理論依據(jù)有助于其他PPI調(diào)控劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
近期，相關(guān)研究成果以Fulcrum Occupancy–Leverage Perturbation Strategy Enables Rapid Discovery of Potent CDK2–Cyclin A2 Interaction Inhibitors為題，發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部等的支持。
論文鏈接
傳統(tǒng)蛋白-蛋白相互作用設(shè)計(jì)策略與“強(qiáng)支點(diǎn)占據(jù)-杠桿干擾”策略的優(yōu)劣比較
CDK2-Cyclin?A2互作抑制劑LC-K2CAin-3的活性表征與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)解析
本文鏈接：科研人員發(fā)展蛋白-蛋白相互作用先導(dǎo)化合物開(kāi)發(fā)新策略http://www.sq15.cn/show-12-1650-0.html
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