阿爾茨海默病是未被攻克的神經退行性疾病，以Aβ斑塊和tau神經纖維纏結為主要病理特征。
此前研究發現，小膠質細胞介導的神經炎癥在阿爾茨海默病發生發展中起到重要作用。小膠質細胞在阿爾茨海默病中，被Aβ過度持續激活，引發慢性炎癥，加劇tau病理、星形膠質細胞活化及神經元損傷死亡。I型干擾素、TLR信號通路、NLRP3炎癥小體等信號通路，被發現參與驅動這一過程，但它們之間的功能聯系尚不明確。
左旋核酸Z-DNA是非經典DNA結構，可通過先天免疫受體ZBP1激活免疫反應，在抗病毒及炎癥調控中發揮關鍵作用。左旋核酸配體的鑒定，成為領域內的核心科學問題。此外，有研究發現阿爾茨海默病患者大腦存在Z-DNA，但其形成機制、病理功能及ZBP1介導的識別機制的作用仍然未知。
近日，中國科學院上海有機化學研究所許代超研究團隊揭示，氧化斷裂的Z型線粒體DNA，可作為ZBP1的新型內源性配體，并驅動小膠質細胞介導的神經炎癥過程。這一發現為探討左旋核酸感知以及阿爾茨海默病神經免疫調控機制提供了新視角。
研究發現，在阿爾茨海默病病理環境下，氧化應激導致線粒體DNA的鳥嘌呤發生氧化并形成8-oxoG，隨后DNA斷裂，通過mPTP-VDAC通道釋放至細胞質中。這些斷裂的線粒體DNA富含8-oxoG可發生構象轉變，形成非經典的左旋Z型結構（Z-DNA）。這類氧化型Z-DNA可被ZBP1特異性識別，進而通過招募RIPK1并激活其激酶活性，同時促進I型干擾素、TLR信號和NLRP3炎癥小體等多條促炎通路，導致神經炎癥和阿爾茨海默病相關病理變化。
研究進一步在阿爾茨海默病模型中發現，敲除ZBP1或抑制RIPK1活性，可緩解神經炎癥、Aβ沉積和行為缺陷。這不僅確立了Z-DNA–ZBP1–RIPK1軸在阿爾茨海默病神經炎癥中的核心作用，也闡明氧化應激產生的內源性Z-DNA是激活該通路的關鍵分子。
上述研究揭示氧化型左旋核酸可作為ZBP1的新型配體，突破以往ZBP1主要識別外源病原體核酸或未修飾內源核酸的認知，為阿爾茨海默病免疫機制研究提供了新視角。同時，這一發現對氧化應激相關的其他人類疾病的機制研究與治療策略具有啟示意義。
9月2日，相關研究成果在線發表在《免疫》（Immunity）上。研究工作得到科技創新-2030重大專項、國家自然科學基金、中國科學院相關項目等的支持。
論文鏈接
新型氧化型左旋核酸的產生及其在阿爾茨海默病神經炎癥中的作用機制模型
本文鏈接：研究發現氧化型左旋核酸可作為ZBP1新型配體并驅動阿爾茨海默病神經炎癥http://www.sq15.cn/show-12-1701-0.html
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