當前，抗體-藥物偶聯物（ADC）是腫瘤學領域發展最快的治療方式之一。多肽-藥物偶聯物（PDC），作為下一代靶向抗癌藥物，備受關注。核酸適體作為獨特的靶向配體，憑借易于合成和修飾、免疫原性低、化學穩定性好及組織滲透快等優勢，使核酸適體-藥物偶聯物（ApDC）成為癌癥靶向治療領域中頗具吸引力的策略。盡管ApDC已展現出良好的腫瘤靶向能力和抗腫瘤效果，但其臨床轉化仍面臨療效不足和系統性藥代動力學、毒代動力學及安全性評價缺失等挑戰。
近日，中國科學院杭州醫學研究所聯合杭州醫學所附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）、湖南大學、上海交通大學及其附屬仁濟醫院，開發出一款靶向蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）的核酸適體-藥物偶聯物（ApDC） Sgc8c-M，并在嚙齒類動物至非人靈長類動物的多層次模型中，評估了其抗腫瘤效果、藥代動力學與毒代動力學特性及安全性，為闡明ApDC藥物特性及推動其臨床轉化奠定了基礎。
PTK7在多種惡性腫瘤中過表達，其過表達通常與預后不良、腫瘤轉移和總生存期不足相關。研究團隊采用一步邁克爾加成反應，通過組織蛋白酶B可切割的纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子，將PTK7特異性的核酸適體Sgc8c與強效抗有絲分裂劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）進行高效偶聯，構建出ApDC藥物Sgc8c-M。這一合成策略簡便高效，具備良好的規模化生產潛力。在靶向性方面，Sgc8c-M在體內外均展現出優異的靶向能力，能夠以高親和力與小鼠、大鼠、食蟹猴和人源PTK7蛋白結合。這一跨物種識別特性提示Sgc8c-M效力可能維持一致，增強了臨床前評估的轉化相關性。
在多種PTK7過表達的癌癥模型（如三陰性乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌和卵巢癌模型）中，Sgc8c-M均顯示出優異的腫瘤抑制效果，可誘導細胞系來源異種移植瘤和人源腫瘤異種移植瘤的持續消退，其療效優于游離MMAE、化療藥物紫杉醇以及負載相同MMAE藥物的PTK7 ADC。
小鼠模型藥代動力學研究顯示，Sgc8c-M能夠快速在腫瘤組織中富集并維持持續的MMAE水平，同時在血漿和正常組織中被迅速清除。進一步，大鼠模型研究驗證該藥物在多數器官中的快速清除特性，約75%的MMAE在24 h內通過尿液和糞便排泄。毒代動力學評估結果表明，重復給藥后的全身藥物暴露量與單次給藥相當，未出現藥物蓄積。毒性評價顯示，Sgc8c-M在高療效劑量下安全性良好，極高劑量下引發的毒性反應亦可逆轉。在食蟹猴模型中，Sgc8c-M的系統性藥代動力學、毒代動力學特征與大鼠模型一致，展現出良好的劑量依賴性藥物暴露，且在多次給藥后未見明顯藥物蓄積。Sgc8c-M在食蟹猴中展現出良好的安全性和耐受性，其治療窗口寬于靶向PTK7的ADC藥物h6M24-vc0101。
該團隊對一款ApDC藥物完成了從分子構建、藥效驗證到嚙齒類及非人靈長類安全評價的系統臨床前研究。Sgc8c-M在臨床前研究中展現出顯著的抗腫瘤療效、優異的藥代動力學與毒代動力學特性，并在非人靈長類動物食蟹猴上顯示出擴寬的治療窗口和良好的安全性。同時，該研究揭示了Sgc8c-M作為PTK7陽性實體瘤治療策略的臨床轉化潛力，為ApDC領域的后續臨床轉化工作奠定了研究基礎。
相關研究成果發表在《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上。
Sgc8c-M在HT-29結直腸癌、NCI-H1975非小細胞肺癌和OVCAR3卵巢癌模型中的抗腫瘤作用研究
Sgc8c-M在小鼠、大鼠和食蟹猴中的藥代動力學研究
Sgc8c-M在食蟹猴中的重復劑量給藥毒代動力學與毒性研究
本文鏈接：研究發現新型高效抗腫瘤核酸適體藥物偶聯物http://www.sq15.cn/show-12-1854-0.html
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