在人類基因組中，超過95%的基因都含有內含子，這些非編碼序列必須被準確剪除，才能生成具有功能的成熟mRNA。然而，基因組中存在大量“假剪接位點”，它們在序列上與真實的剪接位點高度相似，不具備真正的剪接功能。如何在共轉錄過程中精準識別真實剪接位點，是維持基因表達精確性的關鍵。
中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）郝亞靜團隊與西湖大學付向東團隊合作，首次揭示了RNA聚合酶II，作為唯一能在轉錄過程中“線性掃描”剪接位點的分子機器，如何通過“U2AF蛋白的動態循環”機制，在轉錄過程中精準識別真實剪接位點的分子機制。
RNA聚合酶II不僅是轉錄的核心引擎，更是共轉錄剪接過程中的關鍵調控者。該研究挑戰了長期以來“RNA聚合酶II的CTD結構域對招募剪接因子至關重要”的傳統觀點。然而，CTD在招募剪接因子中的作用尚未被直接驗證。通過使用CTD缺失的RNA聚合酶II變體，研究證實，RNA聚合酶II可以在不依賴CTD的情況下，與U2AF1、SNRNP70等剪接因子結合，揭示了獨立于CTD的共轉錄剪接調控機制。
該研究揭示了RNA聚合酶II，在轉錄過程中動態調控剪接因子的招募與釋放，實現對剪接位點的識別。RNA聚合酶II能夠在轉錄過程中對成對的5’和3’剪接位點進行實時線性掃描，在源頭上避免大量假剪接位點的錯誤識別，確保剪接的準確性與基因表達的精確調控。
傳統觀點認為，U2AF1與U2AF2總是以穩定異源二聚體形式存在，并共同參與剪接。此次研究發現，U2AF1以單體的形式直接結合在RNA聚合酶II上，U2AF2以單體形式加入后，與U2AF1結合形成異源二聚體，進而觸發剪接初始復合物，從RNA聚合酶II上釋放，進入后續剪接體組裝催化階段。這一發現打破了“U2AF1必須與U2AF2結合共同發揮作用”的傳統認知，揭示了U2AF蛋白在剪接過程中動態循環的新機制。
基于上述發現，研究團隊提出了“U2AF動態循環”模型，將共轉錄剪接劃分為兩個階段。一是RNA聚合酶II依賴的剪接位點識別階段：RNA聚合酶II通過RPB9招募U2AF1單體，RPB2和RPB2結合U1 snRNP，實現對新生RNA中成對剪接位點的識別，防止“假剪接位點”的錯誤識別。二是RNA聚合酶II非依賴的剪接體組裝催化階段：U2AF2與U2AF1結合形成異源二聚體，進而觸發剪接初始復合物從RNA聚合酶II上釋放，剪接體進入后續組裝和催化階段，不再依賴RNA聚合酶II。伴隨著RNA聚合酶II的持續轉錄和延伸，釋放后的RNA聚合酶II可以重新招募新的U2AF1單體和U1 snRNP，開啟對下游剪接位點的成對識別，從而實現剪接過程的高效、精準、連續進行。
該研究為理解基因表達調控提供了全新視角。
相關研究成果發表在《科學》（Science）上。
論文鏈接
U2AF周期調控兩個共轉錄剪接階段示意圖
本文鏈接：研究揭示RNA聚合酶II精準解碼“剪接密碼”http://www.sq15.cn/show-12-1856-0.html
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