近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與香港大學團隊，在肝細胞癌（HCC）分子機制與靶向治療研究方面取得進展。團隊發現，轉錄因子RELA在攜帶TP53R249S突變的HCC中，發揮著關鍵抑癌基因作用，并進一步證實，RELA激動劑白樺脂酸具有顯著的抗腫瘤效應，為該類預后不良的肝癌患者，提供了新的潛在治療策略。
肝細胞癌是一種常見且高死亡率的惡性腫瘤，其治療面臨挑戰。TP53是HCC中最常突變的腫瘤抑制基因，尤其在黃曲霉毒素暴露高發地區，超過90%的HCC病例中存在TP53R249S特征性突變。然而，TP53突變驅動HCC發生發展的核心機制尚未闡明，這嚴重制約了針對性治療策略的研發。
為系統揭示人類HCC中的抑癌基因，研究團隊基于CRISPR/Cas9技術，對過表達MYC和TP53R249S的原代人肝細胞，進行了異種移植全基因組篩選。篩選結果顯示，RELA是其中最重要的候選抑癌基因之一。
機制研究表明，在TP53R249S基因背景下，RELA缺失會上調細胞周期和干細胞特性相關基因，并促進上皮間質轉化，最終驅動原代人肝細胞在小鼠模型中原位轉化為HCC并促進其轉移。臨床上，RELA低表達與肝細胞癌患者預后不良，以及腫瘤體積較大呈正相關。
在分子機制層面，RELA表達降低會促進DVL1表達，進而增強β-catenin的核轉位，最終激活致癌的Wnt/β-catenin信號通路。該發現在HCC中明確了NF-κB和Wnt在腫瘤進展中的功能性協同關系，為理解HCC發病機制提供了新視角。
RELA的特異性激動劑——天然產物白樺脂酸，能夠有效增強RELA活性，并在異種移植瘤模型中，顯著抑制攜帶TP53R249S突變的肝癌細胞生長與轉移。這預示白樺脂酸或其衍生物，有望成為治療TP53R249S突變型HCC的潛在候選藥物。
RELA作為NF-κB信號傳導的關鍵轉錄因子，以往研究大多報道其在多種癌癥中的促癌作用。該研究揭示了其在TP53R249S突變型HCC中，作為抑癌基因的雙面功能，深化了對RELA上下文依賴性功能的理解，為該肝癌亞型的精準治療提供了理論依據和潛在靶點。
相關研究成果發表在《科學進展》（Advanced Science）上。
論文鏈接
通過全基因組文庫敲除篩選RELA為HCC的新抑癌基因
本文鏈接：TP53突變肝癌新機制為精準治療指明潛在靶點http://www.sq15.cn/show-12-1937-0.html
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