近日，中國科學院合肥物質科學研究院健康與醫學技術研究所劉青松團隊，研發出新型嘌呤類磷酸甘油酸激酶1（PGK1）抑制劑。這一化合物在炎癥性腸病模型中表現出良好的治療效果。
炎癥性腸病是慢性、復發性腸道炎癥疾病。現有治療藥物均伴有副作用。近年來，PGK1作為糖酵解過程中的關鍵代謝酶，被發現是炎癥性腸病的潛在治療靶點。然而，現有PGK1抑制劑在活性或藥代動力學性質方面的局限性，限制了其臨床應用。因此，發展具有新型骨架及良好成藥性的PGK1抑制劑具有重要意義。
研究團隊在前期通過高通量篩選發現的苗頭化合物NG52的基礎上，采用基于結構的理性藥物設計，對嘌呤衍生物NG52的R1、R2和R3區域開展構效關系研究，合成了一系列新化合物，并檢測它們對PGK1的抑制活性。
團隊經過多輪結構優化發現，嘌呤衍生物6e在酶活水平上表現出優異活性，并在大鼠和小鼠中均展現出良好的生物利用度和較高的口服暴露量。同時，在激酶選擇性評估中，6e在210種激酶中對PGK1具有高選擇性。體外研究顯示，6e抑制PGK1介導的糖酵解過程，降低葡萄糖消耗和乳酸生成，上調Nrf2蛋白，促進HO-1蛋白表達，抑制IL-1β和IL-6的轉錄與蛋白水平，從而發揮抗炎作用。在動物結腸炎模型中，口服6e能夠劑量依賴性地緩解體重下降、降低疾病活動指數、改善結腸縮短和組織病理損傷，表現出良好的體內抗炎療效。
這一研究為PGK1靶向治療炎癥性腸病提供了具有潛力的臨床前候選藥物。
相關研究成果在線發表在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。研究工作得到國家自然科學基金等的支持。
論文鏈接
化合物6e在DSS誘導的小鼠急性結腸炎模型中的治療效果
本文鏈接：科研人員研發出新型嘌呤類PGK1抑制劑http://www.sq15.cn/show-12-1975-0.html
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