發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）是一種蜱傳高致病性布尼亞病毒，可引起高熱、血小板減少及多器官功能衰竭。目前尚無針對該病毒的獲批疫苗或特異性抗病毒藥物。在病毒生命周期中，核衣殼蛋白（NP）通過結(jié)合并封裝病毒基因組RNA，形成核糖核蛋白復合物（RNP），以保護病毒基因組，并參與病毒基因組的復制和轉(zhuǎn)錄。因此，闡明RNP的形成機制對理解病毒復制策略及抗病毒藥物研發(fā)具有重要意義。
近日，中國科學院武漢病毒研究所研究團隊，在SFTSV核糖核蛋白復合物形成機制研究中取得進展。
研究發(fā)現(xiàn)，重組表達的SFTSV NP可與RNA自組裝，形成不同聚集狀態(tài)的復合物。研究解析了其與單鏈RNA形成的五聚體復合物結(jié)構(gòu)。五個NP亞基通過其N端結(jié)構(gòu)域介導相互作用，組裝成環(huán)狀五聚體。RNA分子被固定在五聚體內(nèi)部的溝槽中，所有堿基均朝向蛋白內(nèi)部，呈封閉構(gòu)象，表明RNA在封裝狀態(tài)下無法直接參與復制和轉(zhuǎn)錄。NP亞基含有1個保守的疏水性結(jié)合溝槽，可容納四個核苷酸，并在亞基界面額外結(jié)合2至3個核苷酸，形成序列非依賴但高度穩(wěn)定的結(jié)合模式。微復制子實驗表明，突變NP上與RNA結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸，可抑制報告基因表達，驗證了復合物中鑒定的RNA結(jié)合氨基酸功能的重要性。
對同科154個病毒NP蛋白的保守性分析顯示，其RNA結(jié)合溝槽高度保守，提示該科病毒NP或采用類似的RNA結(jié)合機制，并具有作為廣譜抗病毒靶點的潛力。在冷凍電鏡密度中，科研人員觀察到一段未建模的密度，將RNA的5′端和3′端連接起來，這段密度很可能對應RNA的未建模末端區(qū)域。這些末端序列相互互補，或形成RNA雙鏈結(jié)構(gòu)。布尼亞病毒各基因組片段的5′端和3′端在同一病毒種內(nèi)高度保守，并具有較強的互補性，或形成“鍋柄”狀的雙鏈莖結(jié)構(gòu)，使病毒基因組片段形成環(huán)狀。
基于以上研究，團隊提出SFTSV RNP組裝模型。SFTSV RNP可通過RNA的“鍋柄”結(jié)構(gòu)及NP-NP相互作用形成環(huán)狀構(gòu)象，病毒RNA聚合酶通過識別該鍋柄結(jié)構(gòu)來啟動RNA合成。在延伸過程中，靠近復制中心的NP暫時解離，使包裹的基因組RNA暴露出來，從而被RNA聚合酶識別。同時，NP通過其柔性的N-arm維持空間定位。當RNA聚合酶通過后，暫時脫離的基因組RNA會重新被NP包裹。
該研究揭示了SFTSV NP的RNA封裝機制，為開發(fā)針對SFTSV及相關(guān)高致病性布尼亞病毒的廣譜抗病毒藥物提供了重要結(jié)構(gòu)基礎。
相關(guān)成果發(fā)表在mBio上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等的支持。
SFTSV RNP示意圖
本文鏈接：SFTSV核糖核蛋白復合物形成機制研究取得進展http://www.sq15.cn/show-12-2021-0.html
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