核纖層是緊貼內核膜內側的蛋白網狀結構，主要由核纖層蛋白（lamins）及其結合蛋白構成。人類的lamins在發育、衰老及疾病過程中扮演關鍵角色，分為由LMNA基因編碼的A型和分別由LMNB1和LMNB2編碼的B型。目前，在LMNA基因中已鑒定出超600種致病突變，這些突變可導致兒童早衰癥、擴張型心肌病等多種核纖層病。與核纖層相互作用的大尺度基因組區域被稱為核纖層相關結構域（LADs），LADs的核周定位依賴于其與核纖層的相互作用。然而，不同lamins成員在此過程中的具體功能分工，以及它們如何協同維持正常與病理狀態下的染色質高級結構，仍有待系統闡明。
近日，中國科學院動物研究所研究團隊聯合北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究團隊，揭示了“基因組積木模型”的幕后搭建者——lamins在人類干細胞三維基因組結構中的關鍵角色，系統繪制了lamins家族缺失下的人類三維表觀基因組全景圖譜，證明了lamins是基因組—核纖層錨定及大尺度基因組結構的關鍵調控者，其通過與核斑結構蛋白SON相互作用，精確調控核斑的空間定位與聚集。該研究將核纖層病的病理機制認知從傳統的“細胞核機械性脆弱”模型，推動至“三維基因組組織紊亂導致基因表達失調”的新范式，為學界深入理解核纖層病的發病機制提供了新視角。
研究團隊在人正常二倍體細胞中實現了lamins家族的系統性敲除。在人胚胎干細胞（hESCs）中，lamins缺失未顯著影響干細胞穩態，但在人間充質干細胞（hMSCs）中，B型lamins缺失導致核膜起泡，lamin A/C/B1/B2全敲除（TKO）則引起核形變，使約70%的LAD脫離核周、染色體的定位偏好改變，并伴隨細胞增殖能力下降。團隊進一步整合了14個維度的表觀基因組數據，并結合基因組熒光原位雜交技術，突破了以往研究大多依賴單一技術層面的局限，刷新了領域內對基因組—核纖層錨定模型的認知。
同時，團隊根據基因組對lamins的依賴程度，建立了一套新的基因組—核纖層錨定模型，即富集A/T序列且缺乏經典組蛋白修飾的L1區域，依賴lamins的共同錨定，并在TKO后脫離核周；富集H3K9me3修飾的L2區域，由lamins與lamin B受體（LBR）共同錨定，僅在TKO中進一步敲除LBR的條件下脫離核周；富集H3K27me3修飾且位于LAD邊界的L3區域，對lamins缺失較為敏感，在單/雙敲除條件下即發生脫離。分析發現，不同亞型的inter-LAD（iLAD）——iL1、iL2和iL3，在lamins缺失后遵循不同的轉變規律，即富集啟動子狀態和轉錄活躍的核斑iL1區域，僅在TKO后從核內翻轉至核周；富集增強子狀態的iL2區域，在TKO后仍位于核內；富集鋅指蛋白基因且位于iLAD邊界的iL3區域，在單/雙敲除條件下即發生核內向核周翻轉。這表明lamins負責將LAD錨定于核周，并對維持特定基因組區域在核內的定位發揮關鍵作用。
研究進一步提出，lamins是大尺度三維基因組結構的關鍵組織者，包括染色體疆域、染色質區室互作簇以及跨度達10 Mb以上的mega-loops結構。同時，局部染色質結構及其組織因子CTCF/cohesin的結合模式在lamins缺失時基本得以保留。這提示或存在兩種不同的組織原則，分別調控大尺度構象（lamins）與局部構象（CTCF/cohesin）。研究表明，lamins作為關鍵的結構支架，通過限制LAD之間的接觸，以維持染色體疆域的隔離，并通過維持染色體內的長程互作簇來促進染色質壓縮。
研究證實，lamin A與核斑支架蛋白SON之間存在相互作用。Lamins缺失導致核斑和iL1富集的核斑結構域（SPADs）從核內翻轉至核周，其空間聚集也被破壞，這一系列結構變化引發了全局性轉錄水平下調。超過75%的下調基因定位于SPADs，并富集于細胞周期通路。其中，生長調控轉錄因子EGR1的抑制最為顯著，這直接損害了細胞的增殖能力。上述發現將干細胞功能障礙置于核纖層病發病機制的核心位置，提示成體干細胞耗竭或是驅動組織退化和早衰的關鍵因素。重新表達野生型lamin A可部分恢復基因組層級結構、核斑分布與轉錄水平，而與核纖層病相關的E161K突變體則基本喪失了恢復能力。
該研究在hESCs及其分化來源的hMSCs中構建了lamins的單、雙、三敲除模型，系統揭示了lamins在基因組徑向定位與空間折疊中的核心作用，為理解生理性衰老及防治衰老相關疾病提供了新線索和潛在靶標。同時，該研究揭示了核纖層病的潛在機制，將相關疾病的病理認知推向了統一的“三維基因組紊亂”框架，為開發靶向lamin-SON軸的治療策略奠定了理論基礎。
相關研究成果發表在《細胞報告》（Cell Reports）上。
論文鏈接
核纖層蛋白家族協同錨定染色質和核斑維持人類三維基因組結構
本文鏈接：研究揭示核纖層蛋白塑造三維基因組空間秩序機制http://www.sq15.cn/show-12-2064-0.html
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