基孔肯雅熱是由基孔肯雅病毒（CHIKV）引起、經蚊媒傳播的人畜共患急性病毒性疾病，該病毒歸類于披膜病毒科甲病毒屬。目前，已有兩款CHIKV疫苗在海外獲批，但全球范圍內仍缺乏獲批的特異性抗病毒藥物。因此，在暴露后預防以及免疫受損人群治療等方面仍存在臨床需求。
近日，中國科學院微生物研究所等，從一名CHIKV感染康復者外周血記憶B細胞中，篩選獲得一組人源單克隆抗體，經系統評估后鑒定出兩株高效中和抗體C34與C37。兩者在體外呈強中和活性，在免疫缺陷小鼠致死性攻毒模型中，治療組（感染后24小時給藥）和預防組（感染前24小時給藥）均明顯降低足跖腫脹，并實現100%存活。
為闡明抗體的分子機制，團隊采用冷凍電鏡與X射線晶體學技術，解析了抗體與病毒樣顆粒（VLP）或E1–E2異源二聚體的復合物結構。結果顯示，抗體結合在E2的一個關鍵表位，該表位跨越E2的B結構域與A-B連接區域，并涉及E1殘基，核心殘基為D250與K252。兩株抗體緊密結合該區域，解釋了其高親和力與強中和表型。
功能與結構分析揭示，抗體通過三重協同機制發揮中和作用。一是附著阻斷，C34/C37在相鄰刺突與Mxra8莖部產生位阻，降低VLP與Mxra8陽性細胞的結合；二是構象限制，抗體穩定E1/E2構象，限制E1融合環暴露，抑制膜融合；三是顆粒交聯，IgG在二、五重軸附近交聯病毒顆粒，減少病毒擴散。
研究表明，康復者來源的人源抗體通過“受體莖部阻斷+融合抑制+顆粒交聯”多通路策略有效攔截了CHIKV。E2 B域—A-B連接區域與E3脫落構象熱點，為抗體藥物優化與結構疫苗設計提供了關鍵靶點。同時，Mxra8莖部阻斷策略為開發廣譜抗體干預提供了新路徑。
相關研究成果發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。
論文鏈接
C34與C37通過受體Mxra8頸部區阻斷的結構機制
本文鏈接：抗基孔肯雅病毒中和抗體及作用機制研究獲進展http://www.sq15.cn/show-12-2101-0.html
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