不同于通過(guò)基因突變產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌，持留菌是細(xì)菌群體中天然存在的 “休眠個(gè)體”，它們通過(guò)降低代謝活性、停止生長(zhǎng)繁殖，讓依賴(lài)活躍代謝靶點(diǎn)的抗生素“無(wú)的放矢”。既然持留菌的耐藥性源于“代謝休眠”，能否通過(guò)“喚醒”代謝使其重新對(duì)抗生素敏感？
中國(guó)科學(xué)院煙臺(tái)海岸帶研究所科研人員重點(diǎn)整理了近年來(lái)通過(guò)外源代謝物逆轉(zhuǎn)持留菌低代謝狀態(tài)策略的研究進(jìn)展與分子實(shí)例，證實(shí)外源性代謝物可精準(zhǔn)激活持留菌的核心代謝通路，打破其休眠狀態(tài)。
在碳代謝物中，葡萄糖、丙酮酸等常見(jiàn)碳源能顯著提升氨基糖苷類(lèi)抗生素對(duì)大腸桿菌持留菌的殺傷效果。這些代謝物能激活糖酵解和三羧酸循環(huán)，增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸生成，進(jìn)而恢復(fù)細(xì)菌細(xì)胞膜的質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)。 這是氨基糖苷類(lèi)抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部的關(guān)鍵“通道”。
氨基酸代謝物作用同樣顯著。例如，丙氨酸可通過(guò)丙酮酸循環(huán)提升細(xì)菌內(nèi)ROS水平，增強(qiáng)氟喹諾酮類(lèi)抗生素的DNA損傷效應(yīng)；L-精氨酸不僅能在堿性環(huán)境中強(qiáng)化膜電位，還能破壞生物膜結(jié)構(gòu)，使深藏其中的持留菌暴露在抗生素作用下。
此外，脂質(zhì)代謝物（如順式-2-癸烯酸）可通過(guò)調(diào)控群體感應(yīng)信號(hào)，抑制生物膜形成；核苷酸代謝物（如腺苷、尿嘧啶）則能激活嘌呤/嘧啶拯救通路，恢復(fù)持留菌的腺苷三磷酸水平與蛋白質(zhì)合成，使其重新成為抗生素的靶點(diǎn)。
當(dāng)前，臨床對(duì)抗持留菌主要依賴(lài)長(zhǎng)期大劑量使用抗生素，這不僅易引發(fā)副作用，還會(huì)加速耐藥基因突變。而“代謝重編程 + 抗生素”聯(lián)合策略，具有三大優(yōu)勢(shì)：一是利用人體自身存在的天然代謝物（如葡萄糖、丙氨酸），安全性高、副作用小；二是不直接殺滅細(xì)菌，而是通過(guò)“喚醒”增強(qiáng)現(xiàn)有抗生素療效，降低其耐藥性進(jìn)化風(fēng)險(xiǎn)；三是適用范圍廣，已在革蘭氏陽(yáng)性菌（如金黃色葡萄球菌）、革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、銅綠假單胞菌）中驗(yàn)證有效。
該研究還討論了外源代謝物從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化所面臨的挑戰(zhàn)，包括體內(nèi)遞送、毒性評(píng)估、生態(tài)學(xué)影響與規(guī)模化生產(chǎn)等，并建議未來(lái)研究需聯(lián)合藥物化學(xué)、藥劑學(xué)與藥理學(xué)，開(kāi)展跨學(xué)科攻關(guān)以推動(dòng)臨床驗(yàn)證。
相關(guān)研究成果以Metabolite-driven reprogramming of bacterial persisters: Mechanisms and therapeutic opportunities for overcoming antibiotic tolerance為題，發(fā)表在Drug Resistance Updates上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等的支持。
論文鏈接
控制持留菌形成的綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
代謝調(diào)節(jié)可恢復(fù)細(xì)菌持久性中的抗生素敏感性
本文鏈接：研究概述代謝重編程突破持留菌休眠屏障新策略http://www.sq15.cn/show-12-2119-0.html
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