首款國產(chǎn)Bcl-2抑制劑“首方”快速落地。
據(jù)亞盛醫(yī)藥消息，7月25日，其Bcl-2抑制劑利生妥?（通用名：利沙托克拉）已在北京、天津、廣州、上海、蘇州、福州等30多個城市、40余家醫(yī)院，開出第一批首方。
此時，距離利生妥?獲批不到20天。對于患者而言，意味著這一中國原創(chuàng)藥物將開始惠及廣泛的CLL/SLL患者，填補國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的臨床治療空白，具有里程碑意義。
對于亞盛醫(yī)藥而言，利生妥?商業(yè)化快速推進，意味著其迎來了第二增長曲線，但更驗證了一點：其具備在高價值領(lǐng)域持續(xù)突圍的能力。
利生妥?惠及患者，是亞盛醫(yī)藥、更是我國在血液腫瘤靶向治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從“跟跑”到“領(lǐng)跑”躍升的關(guān)鍵一步。
這一突破讓市場清晰看到，亞盛醫(yī)藥正加速向血液瘤領(lǐng)域的巨頭陣營邁進。從耐立克到利生妥?再到更多管線的布局，其在血液瘤最終產(chǎn)生的能量，可能會超乎所有人預(yù)料。
01 ）又一款潛在全球BIC誕生
利生妥?注定是一款超級大藥。
作為調(diào)控細胞凋亡的關(guān)鍵蛋白，Bcl-2（B細胞淋巴瘤-2）異常表達與多種腫瘤相關(guān)，對應(yīng)廣泛的治療潛力，在AML、CLL/SLL、MM、MDS、MCL、MZL、MDS、FL、WM、CML等一系列血液腫瘤的治療中，都可能發(fā)揮關(guān)鍵作用，潛在規(guī)模超百億美金。
Bcl-2抑制劑的價值，也已經(jīng)被艾伯維充分驗證。在僅解鎖CLL/SLL、AML、MCL適應(yīng)癥的情況下，維奈克拉年銷售額早已突破20億美元。
利生妥?的上限，可能遠超過上述數(shù)字。核心原因在于，利生妥?是潛在BIC。
維奈克拉因為高腫瘤溶解綜合征（TLS）風險、給藥劑量繁瑣等Bug，存在使用過程復(fù)雜、安全性問題突出、部分患者無法堅持治療等痛點，制約了其臨床應(yīng)用和拓展。
而利生妥?并不存在上述問題。
在給藥劑量方面，相比于維奈克拉因耐受性而采用起效較慢的劑量五周梯度遞增方案，利生妥?采用每日梯度劑量遞增的創(chuàng)新給藥方式，在4-6天內(nèi)完成劑量遞增。
就是說，其可在短時間內(nèi)即可達到治療劑量，為患者帶來快速應(yīng)答。并且，還有助于縮短患者的住院時間，提高患者治療依從性。
在看似更“激進”的給藥方式下，利生妥?的安全性實際上更優(yōu)。
根據(jù)此次支持利生妥?獲批的關(guān)鍵注冊研究結(jié)果，未發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）副作用，血液學毒性發(fā)生率低且程度可控，非血液學毒性發(fā)生率低且多為1-2級。很顯然，患者的耐受性會更突出。這尤為關(guān)鍵，因為部分適應(yīng)癥，例如CLL患者主要為老年群體，對藥物的耐受性要求更高。換句話說，利生妥?是更好的選擇。
對此，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）李建勇教授表示，利生妥?為中國CLL/SLL患者提供了更加有效和安全的治療手段。
如今，隨著首批處方的落地，意味著利生妥?帶來的便捷、以患者為中心的新治療模式正式惠及中國患者。
利生妥?首發(fā)適應(yīng)癥潛在銷售，已經(jīng)值得資本市場期待。正如上文提及，其被獲批用于經(jīng)過至少一種含BTK抑制劑系統(tǒng)治療的患者。CLL/SLL患者生存周期長，存在“累積效應(yīng)”，因此國內(nèi)存量患者規(guī)模不低。再加上CLL/SLL患者的一線治療，主要就是BTK抑制劑，因此利生妥?的發(fā)揮空間極大。
當然，市場對于利生妥?的期待不止于此。目前，亞盛醫(yī)藥還在開展利生妥?四項全球注冊III期臨床研究，分別為獲美國FDA許可的治療經(jīng)治CLL/SLL患者的GLORA研究；治療初治CLL/SLL患者的GLORA-2研究；治療新診斷老年或體弱急性髓系白血病（AML）的GLORA-3研究；以及治療新診斷中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的GLORA-4研究。
上述研究布局，構(gòu)成了利生妥?沖擊“藥王”位置的清晰邏輯。
02 ）沖擊“藥王”邏輯清晰
目前來看，利生妥?有潛力持續(xù)推高其天花板。
第一，基于BIC優(yōu)勢完成超車。即維奈克拉能覆蓋的群體，它能做得更好。根據(jù)亞盛醫(yī)藥公布的2期臨床數(shù)據(jù)，在Bcl-2抑制劑CLL/SLL領(lǐng)域，利生妥?與阿卡替尼聯(lián)用治療初治CLL/SLL患者的ORR達100%，在R/R CLL/SLL中的ORR仍達98%。
不管在治療CLL/SLL還是R/R CLL/SLL中，非頭對頭情況下，利生妥?聯(lián)合BTK抑制劑的療效數(shù)據(jù)不僅超過維奈克拉聯(lián)合療法，且優(yōu)于其它不同機制藥物。
并且，利生妥?聯(lián)合治療仍保持了與單藥治療相當?shù)陌踩裕号R床TLS發(fā)生率低、后遺癥小，主要為臨床易于管理的低級別血液學不良事件。這有望進一步增強其臨床競爭力。
第二，基于突出的安全性、療效優(yōu)勢，斬獲更多FIC適應(yīng)癥。
維奈克拉沒有實力覆蓋的群體，利生妥?也能夠觸達。因為毒性問題，維奈克拉并不能解鎖Bcl-2抑制劑所有潛在適應(yīng)癥。6月份，其就在HR-MDS領(lǐng)域摔了一跤，針對上述群體的一項三期臨床試驗（VERONA）未達到OS終點，宣告失敗。
這也給了綜合優(yōu)勢更突出的利生妥?超車的機會。
根據(jù)在今年ASCO上公布的數(shù)據(jù)，利生妥?不管是針對新診斷還是難治MDS，療效都足夠驚艷。在15例療效可評估的 ND MDS/慢性粒單核細胞白血病（CMML）患者中，ORR為 80%，其中40%的患者獲CR，40%的患者獲骨髓CR（mCR）。22 例療效可評估的 R/R MDS/CMML 患者中，ORR為50%，其中27.3%的患者獲 CR，18.2%的患者獲mCR，4.5%的患者獲PR。
目前，利生妥?正在積極推進針對高危MDS患者的全球注冊臨床研究（GLORA-4），此次 ASCO數(shù)據(jù)的讀出增強了利生妥?的潛在預(yù)期。也正因此，在維奈克拉宣告失敗后，亞盛醫(yī)藥股價持續(xù)上漲。
除了在MDS領(lǐng)域，在R/R MM這一維奈克拉尚未覆蓋的領(lǐng)域，利生妥?也展現(xiàn)出極佳療效，并且全球注冊三期臨床正在開展。
第三，利生妥?甚至能夠覆蓋維奈克拉耐藥的群體。
對于腫瘤藥物來說，耐藥性是始終無法回避的問題，維奈克拉也不例外。
而根據(jù)在今年ASCO口頭報告的數(shù)據(jù)，利生妥?針對維奈克拉治療失敗的患者，APG-2575仍展現(xiàn)出極為強勁的療效。在28例既往維奈克拉耐藥的復(fù)發(fā)/難治性 AML/混合表型急性白血病（MPAL）患者中，22例療效可評估，總反應(yīng)率（ORR）為31.8%。
這意味著，利生妥?有望填補上述難治領(lǐng)域臨床空白，臨床應(yīng)用場景更為廣泛。
也正因此，諸多臨床專家對利生妥?展現(xiàn)了極高期待。鄭州大學第一附屬醫(yī)院宋永平教授就表示，希望盡快推動利生妥?進入國家醫(yī)保談判，降低患者負擔；以及在髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、其他淋巴瘤亞型乃至實體瘤領(lǐng)域鋪開臨床研究，以期惠及更多患者。
如果能順利兌現(xiàn)預(yù)期，利生妥?的上限顯然大幅高于維奈克拉，后續(xù)或能不斷給患者帶來新選擇，給資本市場帶來驚喜。
03 ）高價值領(lǐng)域突圍能力再驗證
對于亞盛醫(yī)藥而言，利生妥?光速開啟商業(yè)化，意味著其迎來了第二增長曲線，但更驗證了一點：其具備在高價值領(lǐng)域持續(xù)突圍的能力。
在攻克Bcl-2抑制劑之前，公司的首發(fā)管線耐立克就是在“Hard”賽道上實現(xiàn)突圍的。并且，耐立克不僅是國內(nèi)首個上市的第三代BCR-ABL抑制劑，更是全球BIC產(chǎn)品。
如今的利生妥?，又是在業(yè)界公認“難啃骨頭”的領(lǐng)域破局。
該領(lǐng)域并不容易“攻克”， Bcl-2靶點存在成藥性與分子活性兼顧等一系列難題，突破局面并非易事。在利生妥?獲批之前，全球歷經(jīng)40年也僅有維奈克拉一款Bcl-2抑制劑獲批上市。并且，維奈克拉的成藥過程也是一波三折。從1996年開始有研發(fā)思路，到中途歷經(jīng)兩次失敗，直到后續(xù)基因泰克的加入，雙方聯(lián)合研發(fā)才最終找到了相對完美的化合物，也就是后來的維奈克拉。
但事實證明，亞盛醫(yī)藥不僅能夠?qū)崿F(xiàn)突圍，甚至可以做得更好。這一成功并非偶然，源于深厚的積累。在Bcl-2抑制劑領(lǐng)域，亞盛醫(yī)藥已經(jīng)沉淀了30年。公司的兩位創(chuàng)始人王少萌、楊大俊，早在1995年就在喬治城大學Lombardi癌癥中心開始研究Bcl-2靶點。他們前后推了3個化合物，整整用了21年的時間，才實現(xiàn)真正上市應(yīng)用。單就利生妥?這個產(chǎn)品而言，從臨床前做到臨床上市就花了11年的時間。
這凸顯了其極度的前瞻性，而不是簡單的“押中”靶點。在別人尚未意識到Bcl-2價值時，便以冷板凳為起點，亞盛醫(yī)藥用二十年的持續(xù)投入把一條無人問津的路徑走通，最終實現(xiàn)在今天的黃金賽道卡位——這已遠遠超越單純的技術(shù)判斷，也構(gòu)成了市場對于亞盛醫(yī)藥未來的更大期待。
從耐立克到利生妥?，在“硬仗”中勝利已成為亞盛醫(yī)藥的可持續(xù)性動作。未來，其必然會在更多高價值領(lǐng)域，給我們帶來更多驚喜。至少，在血液瘤領(lǐng)域，亞盛醫(yī)藥成為巨頭的概率，已經(jīng)越來越大了。
04 ）血液瘤巨頭加速形成ing
血液瘤新巨頭加速形成進行時。
從耐立克到利生妥?，本質(zhì)上還體現(xiàn)了一點：亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域確定性越來越高了。
不僅與BTK抑制劑聯(lián)用，利生妥?與耐立克也展現(xiàn)出了“1+1>2”的能力。該聯(lián)合療法針對R/R Ph+ ALL兒童及青少年患者的研究數(shù)據(jù)顯示，在無需強化療或免疫治療的情況下，不僅起效迅速，且緩解率高且緩解程度深。未來，其與耐立克的聯(lián)合治療方案，有望成為Ph+ ALL進入“無化療”時代的新治療選擇。
這契合血液瘤治療的趨勢。隨著技術(shù)的發(fā)展，單一療法可能難以滿足復(fù)雜的治療需求，聯(lián)合治療已成為腫瘤臨床治療的重要趨勢之一。而利生妥?無論是在聯(lián)合療法的多樣性，還是適應(yīng)癥探索方面都足夠領(lǐng)先。
更重要的是，亞盛醫(yī)藥血液瘤管線能夠形成“協(xié)同效應(yīng)”，能夠增強銷售團隊的競爭力，同時攤薄銷售成本。
也正因此，在血液瘤領(lǐng)域，亞盛醫(yī)藥的大棋已經(jīng)全面鋪開。從耐立克、利生妥?，再到MDM2-p53抑制劑APG-115甚至是EED抑制劑APG-5918，都在加速推進。
由于其管線都是靶向口服藥，在數(shù)據(jù)可觀的情況下，有望形成口服無化療的治療方案，推動血液瘤治療“去化療化”，繼續(xù)快人一步。
從單個管線到整個賽道的協(xié)同效應(yīng)，亞盛醫(yī)藥持續(xù)領(lǐng)先的每一步，都可能累積起改變游戲規(guī)則的勢能。為血液瘤患者帶來更多實實在在的臨床價值的同時，也為公司未來打造“護城河”提供清晰的方向，具備加速成為全球TOP藥企的可能。
實際上，亞盛醫(yī)藥的全球化戰(zhàn)略已經(jīng)提速。7月8日，亞盛醫(yī)藥宣布，任命Veet Misra博士為首席財務(wù)官，并任命黃智先生為全球企業(yè)發(fā)展&財務(wù)高級副總裁，兩位高管分別助力公司的全球資本市場開拓與企業(yè)管理的全面提升。
7月15日，亞盛醫(yī)藥公告表示，將配股融資15.09億港幣，以全面支持全球商業(yè)化、臨床的加速推進。很顯然，亞盛醫(yī)藥的全球敘事，已經(jīng)全面進入新的階段。
這，也正是整個中國創(chuàng)新藥的一個縮影。
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