ADC創新先驅“激流勇退”：被跨國藥企巨資收購成最好歸宿？
成立于1981年的Immunogen是最早研發ADC藥物的企業之一，曾與Seagen、基因泰克并稱為ADC領域的“三巨頭”。但，也逃不過被收購的命運。
近日，艾伯維和ImmunoGen共同宣布達成協議，艾伯維將收購ImmunoGen并獲得其“first-in-class”抗體偶聯藥物(ADC)Elahere(mirvetuximabsoravtansine)。官方披露，ImmunoGen對Elahere的后期開發計劃有望將該療法擴展至卵巢癌早期治療以及其他患者群體，艾伯維預計通過此交易加速其在卵巢癌治療領域的發展。本次收購價格為每股31.26美元，總價達101億美元。
根據公開信息，ImmunoGen專注于開發抗腫瘤的下一代ADC，其管線包括用于多種不同實體瘤和血液惡性腫瘤治療的潛在項目。其所開發的Elahere是一款葉酸受體α(FRα)靶向的ADC，該藥物將與FRα結合的人源化單克隆抗體，與能夠產生細胞毒性的DM4分子通過二硫鍵連接起來。當ADC與FRα結合之后，FRα能夠將ADC轉移到細胞內部，ADC攜帶的細胞毒性分子從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂。2022年11月，美國FDA加速批準Elahere上市，作為單藥療法，治療FRα高表達、對含鉑療法耐藥的經治晚期卵巢癌患者。
有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道表示，在過去的一年多時間，ADC已成為醫藥行業討論最為熱烈的關鍵詞。ADC結合了大分子的靶向性和小分子藥物的殺傷效果，目前從血液瘤拓展到實體瘤領域，在后線治療上具有突出優勢，并逐漸往前線推進。
光大證券分析指出，艾伯維宣布收購ImmunoGen，將獲得其FRαADC新藥Elahere等，此舉強化了艾伯維在ADC領域的布局。2018年以來，DS-8201引領了ADC研發的新一輪熱潮，跨國藥企紛紛布局。截至目前，ADC領域的頭部生物技術公司幾乎都被跨國藥企收入囊中。今年3月，Seagen被輝瑞以超400億美元交易總價收入囊中；而羅氏制藥于2009年出資約468億美元收購了基因泰克。
ADC領域大額收購交易頻出，極大提振了全球布局企業和投資者信心，國內相關藥企也因此受益。
據中信建投證券統計，2017年至2022年，ADC全球市場規模從16億美元增長至79億美元，復合增長高達50%。預計2022年至2030年，ADC全球市場規模仍將保持30%的復合增速。
被收購是歸宿？
據公開信息，ImmunoGen成立于1981年，屬于國際上最早研發ADC藥物的企業之一。1989年ImmunoGen在納斯達克上市。ImmunoGen曾與Seagen、基因泰克一同并稱為ADC領域的“三巨頭”。
在ADC布局層面，ImmunoGen一直走在前列，專有的喜樹堿ADC藥物開發平臺可以優化現有的喜樹堿技術，以提供更寬的治療窗，提高ADC藥物的安全性和有效性。此外，它還構建了靶點篩選、抗體開發、毒素庫、連接子庫四位一體的ADC工具庫。
2013年，ImmunoGen和羅氏共同研發的HER2 ADC藥物Kadcyla獲FDA批準，用于HER2+轉移性乳腺癌患者的治療。2020年，Kadcyla獲NMPA批準上市，成為國內第一款上市的ADC。財報數據顯示，自上市以來，Kadcyla銷售額穩步上升。2021年Kadcyla全球銷售額為21.8億美元，位居ADC類藥物銷售額首位，堪稱商業化最成功的ADC。
另據Nature Reviews Drug Discovery的一份ADC市場規模報告，預計Kadcyla2026年的銷售額為23億美元，可見未來增長空間有限。而在2023年上半年，由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化的ADC藥物Enhertu銷售額高達11.69億美元，按照Enhertu近兩年的增速，2021年同比增長3450%，2022年同比增長153.52%，有業內人士推測，在今年末Enhertu銷售額將超越Kadcyla。
除Kadcyla外，ImmunoGen還開發了Elahere(索米妥昔單抗注射液)。據ImmunoGen公司披露，Elahere今年上半年銷售額高達1.069億美元，遠超其2023年全球總銷售額6200萬美元的預測。銀河證券估計，Elahere首年銷售額或將突破5億美元。
值得一提的是，2020年10月，華東醫藥以交易總金額超過3億美元從ImmunoGen獲得Elahere大中華地區的權益。今年7月3日，Elahere被CDE擬納入優先審評。華東制藥計劃于2023下半年向NMPA提交Elahere上市申請，有望成為國內首款獲批的靶向FRα的ADC產品。
而除了Kadcyla、Elahere之外，ImmunoGen的后續研發管線還有CD123 ADC、ADAM9 ADC等藥物。自2018年以來，DS-8201引領了ADC研發的新一輪熱潮，跨國藥企紛紛布局。“艾伯維將ImmunoGen收入囊中，更多的考慮還是在于較為看好ADC藥物的市場前景，特別是在修美樂的在美專利到期后，給艾伯維業績帶來較大沖擊，在此階段，艾伯維急需下一個‘重磅炸彈’來補位。再加上此前艾伯維在ADC領域不斷折戟，且大部分自研ADC產品仍處于早期臨床階段，艾伯維對于ImmunoGen的收購可以加速進入ADC市場，盡快搶有一席之地。”上述分析師說。
不少業內人士也分析指出，老牌ADC企業ImmunoGen后續或將為艾伯維提供強大的ADC專業知識，輔助艾伯維ADC研發更為順利。同時，ImmunoGen的ADC產品也能夠為艾伯維進軍實體瘤領域開路。
ADC賽道“進軍”熱
ADC無疑成為了近年腫瘤領域的研究熱點之一。
在近日的ESMO年會上，多款ADC類藥物就展現良好療效，繼續驗證其作為下一代腫瘤治療基石藥物的潛力。例如，Dato-DXd在2L+ NSCLC患者中顯著優于多西他賽并在經治HR+/HER2-乳腺癌患者中顯著優于化療，有望改變當前治療格局。
與此同時，和ADC有關的授權交易持續落地，交易金額持續走高。2022年交易數量相比2021增加50%；交易金額方面，2022年全球ADC交易金額創下歷史新高251.97億美元。從目前來看，在輝瑞和艾伯維等企業的巨額交易加持下，2023年ADC交易金額將再創歷史新高。
如今年10月就有兩起ADC藥物大額授權交易落地。默沙東以首付款40億美元和總金額220億美元獲得第一三共的三款ADC的全球權益；GSK以8500萬美元首付款和最高15.7億美元的總金額獲得翰森制藥B7-H4 ADC藥物HS-20089的全球權益。
目前，國內ADC企業依托化學能力的領先和平臺的快速搭建，研發布局在全球步入第一梯隊，中國企業的ADC項目轉讓數量全球居首，且授權金額持續高企。
基于此，華泰證券認為，ADC賽道是國內企業在全球處于領先位置的領域，國內企業在ADC的開發效率、偶聯和連接子開發方面均具有優勢，行業處于快速崛起階段。
據西南證券的研報指出，國內共有170余個ADC藥物在研，其中進入臨床階段的近60個。其中，恒瑞醫藥，百濟神州、君實生物、信達生物等都有布局。
智慧芽發布的《“生物導彈”抗體偶聯藥洞察報告》顯示，從適應癥和靶點分布來看，腫瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已從血液瘤轉向實體瘤，HER2仍然是熱門靶點，但新靶點的探索也愈發多樣化。
談及ADC賽道的市場前景，藥明合聯CEO李錦才此前對21世紀經濟報道記者表示，ADC藥物橫跨化學和生物，ADC開發成本比生物藥高，但是ADC確實滿足了臨床上未滿足的需求。僅乳腺癌領域已經有幾十款藥物。
“偶聯藥的發展有無限廣闊的空間。不僅在腫瘤領域之外，未來還能在更多的治療領域去滿足更多臨床需求，激發資本市場更大的投資熱情。生物偶聯藥現在已經有一些非常成功的新型偶聯藥物，比如在核藥領域，已經是非常成功的高潛力賽道，多款核藥都可能達到‘重磅炸彈’的市場份額。更多新型偶聯藥物也有很大發展潛力，需要更多臨床驗證，給病患提供更好的治療方案。”李錦才說。
ADC所謂“偶聯天下藥”。隨著前沿科學和生物科技的進步，通過對傳統意義上的ADC藥物進行靶點、抗體創新、毒素連接子創新，以及偶聯技術創新，目前已經涌現出了許多新型的偶聯藥物，包括抗體放射型同位素偶聯物(ARC)、抗體-寡核苷酸偶聯物(AOC,包括抗體-siRNA偶聯物)、抗病毒偶聯藥物(AVC)、多肽藥物偶聯物(PDC)等。
現階段，偶聯藥物仍以ADC為主，ADC主要聚焦的適應癥是癌癥。而隨著ARC、AOC、PDC等新型藥物的出現拓展了XDC的適應癥范圍。癌癥之外，這類藥物還有望給心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕見病等患者帶來治療選擇。
(作者：季媛媛)
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