偏頭痛是位列第二的常見神經系統失能性疾病，2009年的流行病學調查顯示，中國18-65歲人群偏頭痛年患病率達到9.3%。其不但與焦慮抑郁、睡眠障礙等存在共病關系，部分研究發現其可能增加罹患認知功能障礙和心腦血管疾病的風險。
當下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預防性治療不足、鎮痛藥物使用過度等情況。隨著國內外偏頭痛相關研究進展，特別是降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點的發現，偏頭痛的治療手段日益更新。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任醫師康文巖擁有豐富的神經內科疾病診療經驗，并利用海南樂城醫療先行區及瑞金醫院海南醫院的平臺，先后參與從國外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠單抗等CGRP新型偏頭痛藥物。他將用十篇文章細數“偏頭痛”這個疾病的方方面面。
偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，其病情特征為反復發作、一側或雙側搏動性的劇烈頭痛且多發生于偏側頭部，可合并惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。
據統計，全球范圍內偏頭痛患病率為11.6％，且呈上升趨勢，影響全球約10億人的健康【1】。在2019全球疾病負擔研究中，偏頭痛被列為全球第二大致殘原因【2】。常常有患者表示，偏頭痛發作簡直讓人痛不欲生，心力憔悴，給正常生活帶了極大的困擾。
嘗試多種方法仍被疼痛折磨，偏頭痛治療路在何方？
偏頭痛治療藥物分為急性期治療和預防性治療兩類。盡管現有藥物種類繁多，但療效卻不盡如人意，還有很多藥物因為副作用導致患者難以堅持使用。部分患者使用藥物但仍舊頭痛欲裂，有些患者甚至走向硬扛或藥物濫用兩個極端。何如滿足偏頭痛患者的治療需求，仍是一大難題。
既往偏頭痛的急性期治療以非甾體抗炎藥物、對乙酰氨基酚和一些含咖啡因的復方制劑等常規止痛藥物為主。此外，曲普坦類藥物可以通過使血管收縮來發揮治療偏頭痛作用，是急性偏頭痛的特異性治療藥物。
偏頭痛發作急性期采用藥物治療的患者中，近半數認為其急性藥物治療效果不佳【3】。偏頭痛特異性治療藥物曲普坦類也存在有效性不足和應用局限性問題，曲普坦類藥物禁用于患有心血管疾病的患者，并且有心血管疾病危險因素的患者需謹慎使用。因此有曲普坦類藥物禁忌癥、對口服曲普坦類藥物無反應或存在耐受性的患者對偏頭痛急性治療的需求仍未得到滿足【3】。
偏頭痛預防性治療的藥物如抗癲癇藥、β受體阻滯劑、三環抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑等，多是針對偏頭痛以外的適應癥而開發的，具有多種副作用，如β受體阻滯劑導致體重增加、心動過緩和勃起功能障礙；抗癲癇藥托吡酯具有胎兒毒性、導致抑郁和體重減輕；抗抑郁藥阿米替林導致嗜睡和便秘等【4】。預防性治療藥物的不良反應可導致患者依從性降低【4】。
面對偏頭痛治療中多種未滿足的需求，需要新的具有良好療效、耐受性和安全性的藥物，為偏頭痛的治療帶來更多突破。
CGRP靶點為偏頭痛特異性治療帶來新選擇
CGRP，即降鈣素基因相關肽，是一種由37個氨基酸組成的血管舒張神經肽，可通過結合CGRP受體發揮生物學效應。隨著對偏頭痛病理機制研究的不斷深入，人們發現CGRP及其受體廣泛分布于在三叉神經血管系統和中樞，在偏頭痛的發病機制中發揮著重要作用。CGRP 通過激活平滑肌細胞中的腺苷酸環化酶發揮血管擴張作用，也可在傳遞傷害感受中發揮作用【5】。
在偏頭痛發作時，三叉神經節中激活的初級感覺神經元會從位于腦膜內的外周突出神經末梢釋放CGRP【6】，被釋放的CGRP與位于腦膜血管周圍CGRP受體結合并激活這些受體，引起血管舒張、肥大細胞脫粒和血漿外滲，導致偏頭痛發作【7】。 在偏頭痛患者發作期間，通過外周血檢測可以發現CGRP濃度明顯增高且與頭痛程度正相關【7】。
通過曲普坦類等抗偏頭痛藥物可抑制這種偏頭痛發作期間的CGRP釋放，進一步證明了CGRP在偏頭痛中起著關鍵性作用【5】。由此人們嘗試通過阻斷CGRP及其受體來緩解偏頭痛和預防偏頭痛發作。
CGRP治療靶點示意圖【8】。本文作者供圖
CGRP靶點藥物研發勢頭火熱，給偏頭痛患者帶來新希望
針對CGRP/CGRP受體藥物的出現，在偏頭痛的急性和預防性治療中具有突破性的意義，打開了偏頭痛治療的新局面：讓人生不如死的偏頭痛，治療有了新希望。
此類藥物根據藥理學角度分兩類：針對CGRP本身或針對CGRP受體。根據化學結構又可分兩類：單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）藥物和小分子CGRP受體拮抗劑（以下簡稱“吉泮類”）。
目前，全球已批準8款針對CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物上市，包括4種CGRP/CGRP受體單抗以及4種小分子CGRP受體拮抗劑。
全球已上市的針對CGRP/CGRP受體類偏頭痛治療藥物。本文作者供圖
小分子CGRP受體拮抗劑對CGRP受體表現出極高的親和力，可阻止CGRP與其受體結合，并對抗CGRP的神經血管效應，從而終止偏頭痛發作。小分子相比于單克隆抗體起效更快，可用于偏頭痛的急性治療。
瑞美吉泮、烏布吉泮、Zavegepant三種小分子CGRP受體拮抗劑在偏頭痛的急性治療中顯示出良好的療效與安全性，多項評估其療效結局的指標均優于安慰劑，且不良反應與安慰劑相似，無明顯的肝毒性與心血管不良事件【9】。
吉泮類有哪些優勢呢？（1）療效良好，有效緩解患者急性偏頭痛發作；（2）在安全性、耐受性方面的優勢非常突出，與曲普坦類藥物相比較，無血管收縮作用和導致藥物過度使用性頭痛的風險；（3）服用頻次每月只需1-2次，給患者帶來用藥便利；（4）可能對既往非甾體抗炎藥和曲普坦類藥物使用禁忌或治療無效的病人產生效果【10】。
此外，由于瑞美吉泮和阿托吉泮相比于其他吉泮類具有藥效持續時間更長的特點，使二者適用于預防性治療。
CGRP/CGRP受體單抗具有分子量大，半衰期長的特點，均用于偏頭痛的預防性治療。CGRP/CGRP受體單抗主要通過選擇性阻斷 CGRP 或其受體而抑制該通路的生物學活性，以發揮治療作用。4種單抗藥物在預防發作性和慢性偏頭痛的隨機試驗中均被證實有效，且安全易耐受【10】。
針對CGRP/CGRP受體的單抗還可在既往多次預防性治療失敗、藥物過度使用等多種特殊亞群的患者中發揮作用。
單抗具有多種潛在優勢：在高濃度時不會穿過血腦屏障，從而降低了中樞神經系統不良事件的可能性；由網狀內皮系統代謝，具有較低的非特異性肝或腎毒性；由于其特異性，不太可能產生脫靶效應；半衰期長，可以按月或按季度給藥，提高患者依從性【11】。
相比于吉泮類（如瑞美吉泮），單抗的缺點包括：必須通過腸胃外給藥（皮下注射或靜脈輸注）；如果發生嚴重的不良反應，沒有非侵入性的方法來快速去除體內單抗或逆轉其作用；相對于小分子藥物，單抗生產相對困難且價格昂貴11。
瑞美吉泮可用于急性治療與預防性治療
如前所述，小分子拮抗劑主要用于治療急性發作，CGRP抗體則用于預防性治療，那是否有一種藥物可以兼顧兩種功效？令人振奮的是，答案是肯定的。
在上述提到的8種針對CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物中，瑞美吉泮是全球首個且唯一一個在歐洲和美國獲批偏頭痛急性期治療和預防性治療雙重適應證的藥物。
瑞美吉泮為口腔崩解片，具有服用方便、起效快、生物利用度高的優點。國外臨床研究已證明其急性期治療和預防性治療偏頭痛的有效性和安全性：瑞美吉泮用于偏頭痛急性期治療研究結果顯示，瑞美吉泮起效快速，有效緩解頭痛及惡心、嘔吐、畏聲、畏光等伴隨癥狀，2小時基本恢復正常功能【12】；此外，瑞美吉泮用于偏頭痛預防性治療安全有效，按需使用可降低每月頭痛天數【13】。
值得注意的是，瑞美吉泮也已經開展針對東亞偏頭痛患者急性治療的療效與安全性研究（BHV3000-310），這也是首個在亞洲人群中觀察小分子CGRP受體拮抗劑對偏頭痛急性期治療的臨床研究【14】。
該研究納入了1431例成人偏頭痛患者，其中80%的患者來自中國，研究結果顯示，瑞美吉泮用于中國偏頭痛患者急性治療可快速持續緩解頭痛及困擾癥狀，單次口服藥物即可顯著緩解，并促進功能障礙恢復，許多患者療效持續長達48小時，總體療效結果與國外3期臨床研究相似【14】。
雖然目前針對CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物均尚未在中國大陸獲批上市，但瑞美吉泮已經在中國海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區落地，國內偏頭痛患者不用出國也可以用上此款藥物。
CGRP的故事是一個成功的故事，CGRP參與偏頭痛病理生理過程的發現，建立了偏頭痛背后生化機制的第一步。針對CGRP及其受體的藥物研發改變了偏頭痛的治療格局，其中瑞美吉泮更是打破了急性治療與預防治療的壁壘，將偏頭痛治療簡單化、個體化，實現“按需治療”。
針對CGRP及其受體的偏頭痛治療藥物，有望幫助廣大患者長期維持良好的生活狀態，給頻繁發作及慢性偏頭痛患者帶來緩解疾病痛苦的新希望。
（作者楊釗，系上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主治醫師；作者康文巖，系上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院主任醫師。“聚經會神”是康文巖醫生在澎湃科技開設的專欄，聚焦科普神經系統疾病知識，如：腦血管病、帕金森病、癡呆、頭痛、頭暈、肢體麻木、睡眠障礙等，介紹國內外最新神經系統疾病診療技術動態，分享神經內科疑難危重病例。）
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