近日，美國哈佛大學與杰克遜實驗室聯合團隊運用先導編輯技術，在小鼠模型中實現了對兒童交替性偏癱（AHC）致病基因突變的精準修正。此前，中國上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍教授團隊曾證實，全腦堿基編輯技術能夠逆轉MEF2C突變小鼠的行為異常。
英國《自然》官網8月15日刊文指出，近兩年來基因編輯技術持續取得突破性進展，加之在小鼠實驗中不斷獲得積極成果，人類運用基因編輯技術對抗致命腦部疾病已初見曙光。不過，仇子龍等多位專家也強調，要讓基因編輯技術真正在人腦中施展“魔法”，科學家們仍需跨越諸多技術鴻溝。
近兩年來基因編輯技術持續取得突破性進展。圖為基因編輯技術原理（示意圖）。圖片來源：美國杰克遜實驗室
有關實驗表明基因編輯潛力
隨著研究不斷深入，科學家注意到，癲癇等神經系統疾病與腦內基因突變密切相關。如今，他們正試圖將基因編輯的“魔法棒”指向人類最復雜的器官——大腦。
今年7月21日，《細胞》雜志發表了哈佛大學劉如謙團隊與杰克遜實驗室凱瑟琳·露特茲團隊的重要成果。他們采用先導編輯技術，在AHC模型小鼠中實現了85%的突變修正率。AHC這種罕見神經疾病通常在嬰兒期發作，患者會突然出現持續數分鐘至數日的癱瘓，伴隨肌張力障礙等癥狀，甚至引發致命癲癇。
經過治療的小鼠大腦內蛋白功能恢復正常，癲癇發作頻率顯著降低，生存期延長兩倍多，運動與認知能力也獲得明顯改善。
無獨有偶，仇子龍團隊與復旦大學程田林團隊利用CRISPR技術另一分支——堿基編輯，成功矯正了MEF2C基因突變小鼠的異常行為。MEF2C突變會導致人類兒童出現癲癇、智力障礙及語言發育遲緩。結果顯示，這種基因編輯技術恢復了小鼠模型多個腦區的MEF2C蛋白水平，并逆轉了MEF2C突變小鼠的行為異常，為治療單堿基突變引發的腦疾病開辟了新途徑。
安全性和可行性初獲驗證
“基因編輯技術治療神經系統疾病的核心優勢在于其精準修復能力?！背鹱育垙娬{，對于大量基因突變所致神經發育障礙與孤獨癥兒童，精準修復腦內致病基因突變是最理想的治療方案。這種精準修復既能避免外源基因過量表達，又可防止基因在錯誤神經元中表達，從而規避潛在副作用。
在針對ATP1A3基因突變的研究中，劉如謙團隊也發現，傳統基因療法雖能遞送正?；颍瑓s未能改善實驗動物癥狀。而先導編輯技術能直接修正致病突變，恢復蛋白功能，展現出獨特優勢。
令人振奮的是，劉如謙團隊開展的治療僅需單次腦部注射即可完成，且檢測到的脫靶微乎其微，安全性和可行性均得到驗證。此外，他們還實現了同步修正5種突變（包括4種最常見的AHC致病突變），不僅優化了實驗流程，更證明了該技術的廣泛適用性。
仍需突破技術與資金瓶頸
盡管小鼠實驗捷報頻傳，但科學家們清醒地認識到，基因編輯技術要真正造福神經系統疾病患者，仍需突破關鍵瓶頸。
仇子龍團隊預計，大約需要3—5年時間才能啟動堿基編輯療法治療雷特綜合征的人體臨床試驗。
與肝病治療中使用的脂質納米顆粒不同，腦部治療需要更精巧的“分子快遞員”。目前，科學家將希望寄托于腺相關病毒9（AAV9）。這種病毒載體已被美國食品和藥物管理局批準用于靶向腦細胞的基因療法，具有突破血腦屏障的獨特本領。然而，高劑量AAV9可能會引發致命免疫反應。
為此，科學家們兵分兩路：一方面改良病毒載體以實現低劑量高效遞送，另一方面積極探索非病毒遞送方案。
美國雷特綜合征研究信托基金創始人兼首席執行官莫妮卡·昆拉茨則坦言，當前最大的阻礙或許來自實驗室外。美國生物技術產業正遭遇資本寒冬，基因療法研發周期漫長、生產工藝復雜，令許多投資者望而卻步。
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