“激素受體陽性（HR+）/HER2陰性（/HER2-）在乳腺癌確診病例中約占70%，是最常見的亞型。該亞型生物學行為相對惰性，早期可溝通手術聯合內分泌治療獲得良好預后，患者5年生存率可達90%以上，但其中約30%的早期乳腺癌患者會進展為晚期，而晚期乳腺癌患者的5年生存率僅為20%。”近日，中國臨床腫瘤學會CSCO副理事長、江蘇省人民醫院副院長、江蘇省婦幼保健院執行副院長殷詠梅接受采訪《醫學科學報》采訪時表示。
殷詠梅（受訪者供圖）
乳腺癌是一種發生在乳腺組織中的惡性腫瘤，主要由乳腺細胞異常增殖形成，是全球女性最常見的惡性腫瘤。《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2024版）》指出，2022年中國乳腺癌新發病例數約為35.7萬例，死亡病例數約為7.5萬例，嚴重危害女性健康。在每年新發乳腺癌患者中，約5%～10%的患者在確診時即有遠處轉移。早期患者中約20%～30%最終發展為晚期乳腺癌。
“晚期乳腺癌雖難以治愈，但可通過應用新型治療藥物、優化治療模式等方法來緩解臨床癥狀，改善生活質量，進一步延長生存時間，以期達到長期帶瘤生存的目的。”殷詠梅說。
為落實《健康中國2030規劃綱要》提出的“到2030年將惡性腫瘤總體5年生存率提高15%”戰略目標，2021年國家衛健委聯合多部委發布《乳腺癌診療指南（2022版）》與《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法》，特別強調了“以分子分型為基礎的精準診療”與“創新藥物可及性”。
那么，如何才能對HR+/HER2-乳腺癌患者實現精準診療，提高其生存率？
解決耐藥問題是關鍵
目前，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌來說，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療是一線標準治療方案。然而，對于接受CDK4/6抑制劑+內分泌一線治療進展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，后續尚無標準治療推薦。
“部分晚期乳腺癌患者會對 CDK4/6抑制劑和目前的內分泌療法產生耐藥性。一旦出現這種情況，治療選擇就會相對有限，通常會采用標準治療方法——化療。但即便如此，患者的生存率依然較低。”殷詠梅表示。
研究顯示，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，PI3K/AKT/mTOR通路（PAM信號通路）過度激活是內分泌治療、化療、CDK4/6抑制劑耐藥的重要機制之一，這會促進乳腺癌的發生發展和轉移，影響患者的長期生存、增加疾病復發風險，帶來不良預后。
殷詠梅表示，PIK3CA、AKT1、PTEN是PAM通路中的關鍵信號分子，其基因變異可導致PAM通路的異常激活，進而引發乳腺癌進展與抗腫瘤治療耐藥。PAM通路異常的乳腺癌患者，更容易促進癌細胞的增值、侵襲和遠處轉移 ，從而影響乳腺癌患者的整體生存獲益。
研究顯示，在中國人群中，約57%的HR+/HER2-乳腺癌患者攜帶PIK3CA、AKT1或PTEN改變。與全球人群相比，中國HR+/HER2-乳腺癌患者發生PTEN或AKT1改變的比例更高，分別達8.4%和7.7%。
“AKT1激活突變可直接激活PAM信號通路核心樞紐AKT，并導致PAM通路的持續激活；而PTEN作為一種抑癌基因，其失活或變異后無法有效抑制PIK3CA/AKT1通路，從而導致細胞增殖、存活和代謝等過程失調，推動乳腺癌發生發展。”殷詠梅表示，PI3K是PI3K/AKT/PTEN通路的上游因子，受到mTORC1、AKT等負反饋調節。
因此，針對PIK3CA、AKT1、PTEN通路靶向治療的探索，已成為HR+/HER2-乳腺癌精準治療的突破口之一。
而PAM通路抑制劑的出現，將為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中CDK4/6抑制劑經治人群的精準靶向治療提供全新選擇。
殷詠梅說，PTEN改變是導致PI3Kαi和CDK4/6i耐藥的重要因素，靶向AKT這一PI3K/AKT/PTEN通路的“總開關”不僅可解決PTEN改變的難題，還能全面阻斷PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常活化，填補HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中CDK4/6經治人群的臨床空白。
晚期乳腺癌患者應及時進行基因檢測
那么，患者如何才知道自身是否攜帶PIK3CA、AKT1、PTEN通路突變？
NCCN指南、ASCO指南等國際權威指南均建議，乳腺癌患者應在首次復發時或疾病進展時進行基因檢測，指導后續更為個性化和有效的治療方案，從而改善患者預后，為精準治療提供依據。
比如，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，權威指南均建議患者在確診晚期疾病時、一線治療前，積極參與基因檢測，指引精準治療。
目前，精準靶向PI3K/AKT/mTOR（PAM信號）通路的創新療法，為乳腺癌的精準治療打開了新格局。其中，“分型精準治療”為代表的治療理念大大提升了患者預后，已成為晚期乳腺癌的主流治療理念。
多項研究指出，及早發現、及時診斷乳腺癌不同臨床亞型，并針對性地為個體制定精準治療方案，選擇安全有效的治療手段，能夠顯著延長乳腺癌患者生存時間并提高生活質量。
殷詠梅表示，內分泌治療依然是乳腺癌治療的基石，創新藥物可進一步延長內分泌治療獲益。利好的是，國內已涌現了諸多靶向治療藥物，AKT或PI3K等多種抑制劑可以克服內分泌治療藥物的耐藥性。
以創新AKT抑制劑為例，靶向AKT這一PI3K/AKT/PTEN級聯反應的“總閥門”不僅可解決PTEN改變的難題，還能有效阻斷PAM通路上的級聯反應，為患者爭取更長的內分泌治療時間窗。
多種險種為乳癌患者“兜底”
面對HR+乳腺癌患者可能需要10年乃至更長時間的治療，殷詠梅認為，更應重視患者內分泌治療的依從性問題。對于HR+/HER2-晚期乳腺癌經CDK4/6抑制劑治療耐藥后的患者來說，創新藥物的涌現讓患者有了更多的治療選擇。
然而，這部分患者臨床治療需求仍高度未滿足，因此臨床上，還是迫切需要提升可及可支付，提升用藥依從性，改善更多患者的生存質量，讓他們活得更久、質量更高。
殷詠梅認為，PI3K/AKT/mTOR（PAM信號）通路的創新療法，契合國家創新醫保政策。作為一類創新藥，PAM通路靶向治療創新藥物符合“健康中國 2030”對惡性腫瘤精準治療的戰略部署，PAM通路新機制藥物的醫保支持將體現對前沿科研成果的轉化鼓勵，推動中國腫瘤治療體系向“優質可及”升級。
就在前不久，國家金融監督管理總局還發布了《關于推動城市商業醫療險高質量發展的通知》進一步規范城市定制型商業醫療保險業務，推動實現其商業可持續發展。無疑，作為基本醫保的重要補充城市商業醫療險也必將承擔著覆蓋高額醫療費用、納入新醫藥技術、滿足地域差異化需求的核心職能，填補基本醫保“保基本”之外的保障缺口，尤其對重特大疾病、慢性病及高值藥品費用形成有效分擔。
“最終，通過多方‘兜底’，讓每位乳腺癌患者都能用到創新藥物，得到精準有效的治療。”殷詠梅說。
延伸閱讀：
乳腺癌高風險人群有哪些？
1.有乳腺癌或卵巢癌家族史；2.月經初潮過早（<12周歲）或絕經較晚（>55周歲）；3.未育、晚育及未哺乳；4.長期服用外源性雌激素；5.活檢證實患有乳腺不典型增生；6.絕經后肥胖；7.長期過量飲酒等。
女性間隔多長時間做一次乳腺癌篩查？
35-64歲婦女應至少每2-3年進行乳腺癌篩查。高風險人群可適當增加篩查頻率。
國家乳腺癌篩查項目包括哪些內容？
包括乳腺體檢、乳腺彩色超聲檢查，如果初篩結果異常后續可能還需要接受乳腺X線檢查、乳腺活檢及組織病理檢查等。
乳腺增生一定會發展成乳腺癌嗎？
不一定。乳腺增生是一種良性疾病，惡變的可能性很小，不需要過度恐慌，但不典型增生等乳腺高危病變會有惡變為乳腺癌的可能。
（延伸閱讀內容來源：《乳腺癌篩查工作方案》）
本文鏈接：殷詠梅：期待更多創新藥物惠及HR+/HER2+晚期乳腺癌患者http://www.sq15.cn/show-11-24998-0.html
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