提起PHA，你也許會覺得陌生。
但如果告訴你，PHA已經開始在餐具、食品包裝、3D打印、紡織纖維、醫療器械等諸多領域應用，你就會覺得它離我們的生活并不遙遠。
“PHA即聚羥基脂肪酸酯材料家族，是從細胞里長出的新材料。它在自然界可完全降解，無毒無害。”日前接受科技日報記者采訪時，清華大學生命科學學院教授、合成與系統生物學中心主任陳國強這樣介紹。
早在30年前，陳國強就認定PHA是未來綠色材料的方向，并義無反顧地走上生物制造PHA的研發之路。“這是一個不斷試錯的過程，我們一次又一次碰壁，再一次次闖過去。”他說。
解決“染菌”之痛
為了減少石油基塑料使用，避免造成更多的白色污染，科研人員一直在尋找可降解的替代材料。生物制造，就是公認的替代材料生產路徑之一。
“生物制造，顧名思義，是通過對生物體進行重新設計和改造，獲得性能優良的底盤細胞，再以這些細胞為工廠，制造出人類需要的各類材料。”陳國強告訴記者。
在諸多的生物材料中，PHA具有生物相容性、熱塑性、可降解等優勢。基于此前數年的探索與實踐，1994年，在國外做完博士后研究的陳國強來到清華大學，組建團隊，潛心研究如何實現PHA量產。
“在實驗室，很多問題不容易暴露。而在工廠，規模一放大，問題就都來了。”陳國強發現，首當其沖的難題是“染菌”——在培養微生物細胞過程中，其他菌類微生物會伴隨其一起生長。
一旦微生物細胞“染菌”，整個發酵過程就得從頭再來，損失巨大。而要想防止細胞被感染，就必須進行嚴格的無菌操作，對設備、人員要求苛刻，能耗也高。
“我們嘗試了很多種微生物，都無法解決這個問題。”陳國強回憶說，直到一次偶然的機會，他想到了極端微生物。
極端微生物一般生長在普通微生物很難存活的極端環境中，不會輕易被其他微生物感染。有了它，PHA生產過程可以相對開放，無需采取復雜繁瑣的滅菌操作。
于是，陳國強將目光投向了難以“染菌”的嗜鹽微生物。
很遺憾，團隊成員跑遍多地尋找，均無功而返。直到2006年，在一個緯度低、晝夜溫差大、鹽度比海水還高的鹽湖中取回的土樣中，他們終于分離出了兼具耐鹽和快速生長特性的菌株，這便是嗜鹽菌。
構造“底盤”之基
合適的菌株有了，構造出底盤細胞成為實現生物制造的關鍵。
“底盤細胞在發酵過程中，能夠將葡萄糖、淀粉、植物油等可再生生物質，轉化為PHA。”陳國強打比方說，“它們好比工廠里的機器，可以源源不斷地生產出我們需要的高分子材料。”
要想獲得底盤細胞，就必須對嗜鹽菌基因進行拆卸、組裝。新的問題隨之而來——嗜鹽菌太特殊了，缺乏現成的分子操作工具。
“‘分子手術刀’‘分子縫合針’‘分子運輸車’都是必備工具。”陳國強解釋道，“它們分別負責對微生物基因實施切割、重組、運輸。”
沒有工具，嗜鹽菌猶如一個“黑匣子”，能看，不能用。
質粒載體是常用的“分子運輸車”，負責將重組后的基因導入受體細胞。“僅這一種工具，就耗費了我們大量精力。”陳國強告訴記者，團隊先后嘗試了數百種現有的質粒，都不成功。
怎么辦？只有擴大范圍，尋找新的質粒。經過不懈努力，大家又篩選出具有潛力的兩百多個質粒，一一試驗，終于迎來轉折——有3個能用！
質粒有了，微生物基因改造的“黑匣子”打開了。
在此基礎上，團隊又開發出一系列基因編輯、代謝調控、網絡優化的工具，可以從不同層面來修飾、調控底盤細胞的性能。
開發分子操作工具，研發團隊用了整整十年。“這個過程很痛苦。”陳國強坦言，成功的秘訣是信念與堅持。
終于，底盤細胞被團隊構造了出來。
“接下來是生產驗證，我們又用了七八年時間，先后闖過了發酵工藝提升、細菌形態改造、材料分離提取等難關，跨越了工業放大‘死亡谷’。”團隊成員、清華大學生命科學學院副研究員吳赴清介紹。
踩實“轉化”之路
工業放大攻堅期間，2018年，陳國強在國際上首次提出“下一代工業生物技術”，并在“小試”“中試”與規模化生產中得到驗證。
但這并不代表此項技術就能獲得企業的認可。團隊面臨著新的關卡——成果轉化。
“‘下一代工業生物技術’利用無需滅菌的連續發酵體系進行生產，具有開放式、高效率、低能耗和節約水資源等優點，是傳統生物制造技術的2.0升級版本。”吳赴清說，這些顛覆性特點，反而讓傳統發酵企業顧慮重重。
“一直以來，都要嚴格密封、高溫滅菌，你說不用就不用了？”有的企業甚至覺得研發團隊是在“忽悠”。
幾經輾轉，團隊終于找到一家愿意嘗試的大型發酵企業。為了打消對方顧慮，發酵測試就在企業現場進行。
200立方發酵罐，第一次測試，成功！
對方工程師懷疑：是不是有“運氣”因素？那就再來一次，還是成功！合作隨之順利達成。
2021年，成果轉化企業——北京微構工場生物技術有限公司（以下簡稱“微構工場”）成立，產業化步入快車道。
“公司成立后，在市場的牽引下，實驗室科研進展全面提速。”微構工場副總裁歐陽鵬飛說，“以前，菌種9年迭代3代；最近幾年，1年就迭代3代；今年，有望迭代4到5代。”
迭代讓菌株有了更好性能，讓產業化落地有了更堅實的基礎。
年產千噸的智能生產示范線在北京順義建成，年產3萬噸的生產基地在湖北宜昌設立……“我們還聯合川寧生物推進醫療級PHA產業應用，在安徽合肥建設‘燈塔工廠’探索各類應用場景。”歐陽鵬飛介紹。
2023年，基于嗜鹽菌的開發利用和“下一代工業生物技術”對業界的貢獻，國際代謝工程學會授予陳國強“國際代謝工程獎”。如今，相關技術已被廣泛應用于生物制造的開放式生產中。
在最近召開的全國科技大會、國家科學技術獎勵大會、兩院院士大會上，習近平總書記強調，要瞄準未來科技和產業發展制高點，加快新一代信息技術、人工智能、量子科技、生物科技、新能源、新材料等領域科技創新，培育發展新興產業和未來產業。
面向未來，陳國強信心滿懷：“我們將扎實推進科技創新和產業創新深度融合，持續提高PHA產業化水平，為我國實現‘雙碳’目標和綠色發展貢獻力量！”
提起PHA，你也許會覺得陌生。
但如果告訴你，PHA已經開始在餐具、食品包裝、3D打印、紡織纖維、醫療器械等諸多領域應用，你就會覺得它離我們的生活并不遙遠。
“PHA即聚羥基脂肪酸酯材料家族，是從細胞里長出的新材料。它在自然界可完全降解，無毒無害。”日前接受科技日報記者采訪時，清華大學生命科學學院教授、合成與系統生物學中心主任陳國強這樣介紹。
早在30年前，陳國強就認定PHA是未來綠色材料的方向，并義無反顧地走上生物制造PHA的研發之路。“這是一個不斷試錯的過程，我們一次又一次碰壁，再一次次闖過去。”他說。
解決“染菌”之痛
為了減少石油基塑料使用，避免造成更多的白色污染，科研人員一直在尋找可降解的替代材料。生物制造，就是公認的替代材料生產路徑之一。
“生物制造，顧名思義，是通過對生物體進行重新設計和改造，獲得性能優良的底盤細胞，再以這些細胞為工廠，制造出人類需要的各類材料。”陳國強告訴記者。
在諸多的生物材料中，PHA具有生物相容性、熱塑性、可降解等優勢。基于此前數年的探索與實踐，1994年，在國外做完博士后研究的陳國強來到清華大學，組建團隊，潛心研究如何實現PHA量產。
“在實驗室，很多問題不容易暴露。而在工廠，規模一放大，問題就都來了。”陳國強發現，首當其沖的難題是“染菌”——在培養微生物細胞過程中，其他菌類微生物會伴隨其一起生長。
一旦微生物細胞“染菌”，整個發酵過程就得從頭再來，損失巨大。而要想防止細胞被感染，就必須進行嚴格的無菌操作，對設備、人員要求苛刻，能耗也高。
“我們嘗試了很多種微生物，都無法解決這個問題。”陳國強回憶說，直到一次偶然的機會，他想到了極端微生物。
極端微生物一般生長在普通微生物很難存活的極端環境中，不會輕易被其他微生物感染。有了它，PHA生產過程可以相對開放，無需采取復雜繁瑣的滅菌操作。
于是，陳國強將目光投向了難以“染菌”的嗜鹽微生物。
很遺憾，團隊成員跑遍多地尋找，均無功而返。直到2006年，在一個緯度低、晝夜溫差大、鹽度比海水還高的鹽湖中取回的土樣中，他們終于分離出了兼具耐鹽和快速生長特性的菌株，這便是嗜鹽菌。
構造“底盤”之基
合適的菌株有了，構造出底盤細胞成為實現生物制造的關鍵。
“底盤細胞在發酵過程中，能夠將葡萄糖、淀粉、植物油等可再生生物質，轉化為PHA。”陳國強打比方說，“它們好比工廠里的機器，可以源源不斷地生產出我們需要的高分子材料。”
要想獲得底盤細胞，就必須對嗜鹽菌基因進行拆卸、組裝。新的問題隨之而來——嗜鹽菌太特殊了，缺乏現成的分子操作工具。
“‘分子手術刀’‘分子縫合針’‘分子運輸車’都是必備工具。”陳國強解釋道，“它們分別負責對微生物基因實施切割、重組、運輸。”
沒有工具，嗜鹽菌猶如一個“黑匣子”，能看，不能用。
質粒載體是常用的“分子運輸車”，負責將重組后的基因導入受體細胞。“僅這一種工具，就耗費了我們大量精力。”陳國強告訴記者，團隊先后嘗試了數百種現有的質粒，都不成功。
怎么辦？只有擴大范圍，尋找新的質粒。經過不懈努力，大家又篩選出具有潛力的兩百多個質粒，一一試驗，終于迎來轉折——有3個能用！
質粒有了，微生物基因改造的“黑匣子”打開了。
在此基礎上，團隊又開發出一系列基因編輯、代謝調控、網絡優化的工具，可以從不同層面來修飾、調控底盤細胞的性能。
開發分子操作工具，研發團隊用了整整十年。“這個過程很痛苦。”陳國強坦言，成功的秘訣是信念與堅持。
終于，底盤細胞被團隊構造了出來。
“接下來是生產驗證，我們又用了七八年時間，先后闖過了發酵工藝提升、細菌形態改造、材料分離提取等難關，跨越了工業放大‘死亡谷’。”團隊成員、清華大學生命科學學院副研究員吳赴清介紹。
踩實“轉化”之路
工業放大攻堅期間，2018年，陳國強在國際上首次提出“下一代工業生物技術”，并在“小試”“中試”與規模化生產中得到驗證。
但這并不代表此項技術就能獲得企業的認可。團隊面臨著新的關卡——成果轉化。
“‘下一代工業生物技術’利用無需滅菌的連續發酵體系進行生產，具有開放式、高效率、低能耗和節約水資源等優點，是傳統生物制造技術的2.0升級版本。”吳赴清說，這些顛覆性特點，反而讓傳統發酵企業顧慮重重。
“一直以來，都要嚴格密封、高溫滅菌，你說不用就不用了？”有的企業甚至覺得研發團隊是在“忽悠”。
幾經輾轉，團隊終于找到一家愿意嘗試的大型發酵企業。為了打消對方顧慮，發酵測試就在企業現場進行。
200立方發酵罐，第一次測試，成功！
對方工程師懷疑：是不是有“運氣”因素？那就再來一次，還是成功！合作隨之順利達成。
2021年，成果轉化企業——北京微構工場生物技術有限公司（以下簡稱“微構工場”）成立，產業化步入快車道。
“公司成立后，在市場的牽引下，實驗室科研進展全面提速。”微構工場副總裁歐陽鵬飛說，“以前，菌種9年迭代3代；最近幾年，1年就迭代3代；今年，有望迭代4到5代。”
迭代讓菌株有了更好性能，讓產業化落地有了更堅實的基礎。
年產千噸的智能生產示范線在北京順義建成，年產3萬噸的生產基地在湖北宜昌設立……“我們還聯合川寧生物推進醫療級PHA產業應用，在安徽合肥建設‘燈塔工廠’探索各類應用場景。”歐陽鵬飛介紹。
2023年，基于嗜鹽菌的開發利用和“下一代工業生物技術”對業界的貢獻，國際代謝工程學會授予陳國強“國際代謝工程獎”。如今，相關技術已被廣泛應用于生物制造的開放式生產中。
在最近召開的全國科技大會、國家科學技術獎勵大會、兩院院士大會上，習近平總書記強調，要瞄準未來科技和產業發展制高點，加快新一代信息技術、人工智能、量子科技、生物科技、新能源、新材料等領域科技創新，培育發展新興產業和未來產業。
面向未來，陳國強信心滿懷：“我們將扎實推進科技創新和產業創新深度融合，持續提高PHA產業化水平，為我國實現‘雙碳’目標和綠色發展貢獻力量！”
本文鏈接：我國首創“下一代工業生物技術（生物制造2.0）”研發應用始末http://www.sq15.cn/show-2-7616-0.html
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