全世界每6對夫婦，就有一對面臨不孕不育的困擾，其中接近一半是丈夫出了狀況。
弱精癥（精子運動能力缺陷）是男性不育最常見的原因之一，其發病率正在不斷上升，成為威脅人類生存發展的一大世界難題。“小蝌蚪”為什么游不動了？多年來，世界各地科研團隊深入探究，卻因精子運動機制極其復雜，導致許多基礎問題懸而未決。
近日，中國科學院生物物理研究所孫飛課題組聯合北京師范大學教授陳蘇仁、重慶市婦幼保健院黃國寧/林婷婷等團隊，在國產學術期刊《細胞研究（Cell Research）》上發表一項重要成果，為弱精癥的精準診療提供了新的見解。
論文投稿期間，3位審稿人均給出積極評價。其中一位特別指出，文章在目標分子結構解析分辨率方面“取得重大突破（made great progress）”：團隊將最高分辨率提升至5.5 ?，而此前國際同類研究長期停留在26 ?以下。這位審稿人忍不住追問：你們究竟實現了哪些關鍵改進（key improvements）？
“秘訣其實是團隊十余年的技術累積，讓我們完成了外國同行也很難實現的研究成果。”論文共同第一作者、生物物理所研究員朱赟對《中國科學報》說。
孫飛研究組合影
破解生命之初的動力密碼
精子不僅外形酷似蝌蚪，運動方式也頗為相似：其動力主要由“尾巴”——鞭毛提供。
精子鞭毛是哺乳動物體內一種特殊的纖毛類型，與呼吸道纖毛、輸卵管纖毛、腦室纖毛等同屬于動纖毛。盡管分布部位迥異，但它們有著相似的“9+2”軸絲結構，即由9組微管二聯體圍繞2條中央微管（C1、C2）構成，通過動力蛋白臂所介導的軸絲雙聯微管相互之間滑動，進而產生運動。
精子鞭毛軸絲中央微管的示意圖（圖為科學網“科學可視化”團隊制作）
“軸絲復合體可謂整個生物界最復雜的大分子機器之一，研究難度極高。”朱赟說。
在此之前，人們對“9+2”結構中的“9”（9組微管二聯體）及其附屬結構的分子組成的認識相對深入；相較之下，對高等動物體內關鍵卻神秘的“2”——2條中央微管的精細結構組成認知甚少，而它們正是軸絲運動的中樞。
為攻克這一關鍵科學難題，孫飛研究團隊與合作伙伴通力協作，創新性地運用“高分辨原位結構解析+動物模型驗證+臨床數據分析”的多維研究體系，首次系統揭示了哺乳動物精子軸絲中央微管的精細組裝機制，并深入闡明了相關精子運動障礙的致病機理。
研究過程中，幾個團隊充分發揮了各自的專業優勢：北京師范大學陳蘇仁團隊構建了Cfap47基因敲除小鼠并分析了其精子表型；重慶市婦幼保健院黃國寧/林婷婷團隊檢測并分析了弱精癥患者的臨床數據和CFAP47基因測序結果；孫飛團隊則憑借在冷凍電鏡原位結構解析領域的豐富經驗，完成了樣品制備、數據采集、結構解析、模型搭建與分析等工作。
研究團隊協同攻關，最終成功解析出這個包含466個蛋白亞基的超大分子復合體的精細原位結構，其組裝精密程度令人嘆為觀止。尤為重要的是，該研究首次鑒定出8種全新的中央微管組成蛋白，為相關領域的研究開辟了新的方向。
在此之前，雖然科學家已經知道中央微管中有兩個關鍵組分——CFAP47和HYDIN，但它們的具體作用機制一直是個謎。實驗表明，敲除CFAP47會導致小鼠精子游速顯著下降；而移除HYDIN的后果更為嚴重，胚胎可因腦室纖毛運動不足引發腦積水，最終致死。
然而，這兩種蛋白究竟如何發揮作用，長期以來一直如置于黑箱。傳統技術只能推測它們大致“長什么樣”。
直到看到本次研究的結果，大家才恍然大悟，原來這兩個蛋白以柔性鏈狀方式，將原本并行的兩根中央微管“捆”成一體。而傳統的單顆粒冷凍電鏡要求先將樣品分離純化，在這個過程中兩根中央微管會被迫拆分，這條“鏈”也隨之斷裂。唯有通過高分辨率原位冷凍電鏡，才能在天然環境中捕捉其真容。
“只有獲得足夠高分辨率的原位結構信息，才能讓這樣的生物大分子在細胞的天然環境中現出原形，從而揭示生命中更深層次的秘密。”朱赟說。
論文發表后，國內外很多專家給予高度評價。中國科學院院士，清華大學生命科學學院教授隋森芳指出，這項研究是可視蛋白質組學研究的一個范例。而未來相關技術的進一步發展，將為弱精癥等疾病的診療帶來重要變革。
中國科學院生物化學與細胞生物學研究所朱學良研究員則指出，這項工作是多細胞生物中首個報道的纖毛中央器精細結構，其重要性不言而喻。研究纖毛結構、組分、工作機理和功能，不僅加深我們對生命活動的認識，還有助于纖毛病的產前篩查、診斷，甚至治療。
國際知名軸絲結構專家Khanh Huy Bui后續也在《細胞研究》上發表了一篇點評文章指出，“這一全面的結構性與機理性洞見，為理解與軸絲結構相關的生育障礙及其他人類纖毛病提供了一個基本框架，同時也展示了一種先進的綜合研究方法……這為未來利用原位結構生物學技術診斷人類疾病開辟了道路。”
一條少有人走的路
傳統的結構生物學往往需要先對分子進行拆解，再進行觀測，此時很多分子的自然形態和生物活性已經被改變了，因此有時被同行戲稱為“死物學”。
在嘈雜的爭論聲中，孫飛默默選了一條“少有人走的路”：做原位結構生物學，看清天然狀態下的生物分子。
從簡歷上看，孫飛是不折不扣的“土博”。從南京大學本科畢業后，他進入清華大學醫學院，師從中國科學院院士饒子和攻讀生物物理學博士；之后在饒子和的大力支持下，來到中國科學院生物物理研究所開展獨立研究工作，并在研究所里的蛋白質科學研究平臺生物成像中心擔任首席科學家。
孫飛
盡管不曾長期出國留學，孫飛始終與國際前沿同頻。早在十幾年前，他就意識到，當時的國際主流是通過分離純化出生物大分子樣品，進而用冷凍電鏡進行觀測的技術，不能完全代表結構生物學的發展方向。他認為這個學科未來一定會發展“原位結構解析”技術，在天然環境中直擊分子本貌。
為了實現這個目標，孫飛團隊埋頭開展了許多工作。他們在國際上較早研發了冷凍聚焦離子束技術，解決了原位制樣的技術瓶頸；開發了組織樣品冷凍含水切片制備技術，讓原位結構生物學的觀察對象不再僅限于單細胞，而是更接近于生理狀態下的生物組織；為了讓冷凍電鏡制樣實現精準定位、靶向聚焦，他們發明了基于原位熒光實時監控的靶向聚焦離子束加工技術；為了處理原位結構解析獲取的海量數據，他們還開發了多種先進的算法，其中有一個算法，就是專門為這次的研究設計的。
生物成像中心團隊
在冷凍電鏡中，有個不起眼的小東西——用來承托樣品的金屬載網。但就是這么一個小玩意兒，多年來我國科學家都需要高價從國外進口。為此孫飛團隊研發出一系列性能優良的載網，目前已在國內實現了產業化。
迄今為止，孫飛團隊已經建立了原位冷凍電鏡樣品制備、數據收集和結構解析的全鏈條流程，并由此催生了一批重要的科學成果。
“孫老師做事有個原則，就是不喜歡摘取低垂的果實，而是優先去做那些正確而艱難的事情。最開始建立原位結構研究技術體系時，經常是東一點、西一塊的小突破和小積累，看起來沒有什么顯示度，在當時的科技評價標準下也比較吃虧。但孫老師堅持了十幾年，像燕子銜泥、螞蟻筑巢一樣把整個體系搭建了起來。現在我們看到的源源不斷的成果涌現，都是建立在這個基礎上的。”朱赟說。
作為孫飛團隊的一員，朱赟對高水平科研儀器自給自足的重要性感觸極深，“我們不能指望光靠國外買來的儀器設備和技術體系做出世界一流的成果。首先，別人不會把最新、最好的東西賣給你和教給你；其次，如果一直用別人賣給你的裝備和教給你的技術搞研究，那真正的原始創新和重大突破又怎么輪得到你來實現呢？”
朱赟
打破“兩頭在外”，踐行自立自強
這篇論文被期刊接收時，剛好趕上端午節，各大媒體平臺都在推送如火如荼的龍舟比賽。
看著千帆競渡的熱鬧場面，論文作者們靈機一動：哺乳動物的精子豈不也是一場賽舟？讓它們分出勝負的，不正是動力系統的差距嗎？
那些奮力劃槳的船員，就像精子鞭毛內部活躍運動著的微管二聯體；而最引人注目的鼓手，正像發揮著關鍵作用的中央微管。這一創意融入了這幅帶著濃濃中國風的圖畫，后者成為當期《細胞研究》雜志的封面。
《細胞研究》2025年8月刊封面（圖為科學網“科學可視化”團隊制作）
“儀器買進來，文章發出去”——這種“兩頭在外”的現象，一直是中國科技創新事業的一大痛點。
而孫飛團隊十余年的求索，和正在取得的一系列成果，正是中國科學家自立自強、勇于破局的一個縮影。他們沒有選擇“短平快”的路徑去追逐國際熱點，反倒把冷板凳坐成了孕育創新突破的溫床。
2024年1月，孫飛和中國科學院院士徐濤帶領廣州研發團隊，成功研制出擁有自主知識產權的首臺國產場發射透射電子顯微鏡TH-F120，為我國在材料科學、生命科學、半導體工業等前沿科學及工業領域的高質量發展提供有力支撐。2024年3月，孫飛擔任中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院副院長（主持工作）。
如今，孫飛正帶領廣州團隊繼續推進國產電鏡的研發事業，更多“made in China”的高端成像設備已在路上，準備走向全球。
相關論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01135-2
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本文鏈接：審稿人驚呼“怎么做到？”“中國造”團隊破解世界難題http://www.sq15.cn/show-11-24220-0.html
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