彭勃課題組有一個規定：不允許學生之間以“師兄”“師姐”相稱，也不允許學生在外稱呼導師為“老板”。
彭勃是復旦大學上海醫學院腦科學轉化研究院的一名“85后”特聘教授、博士生導師。他篤信學生們應該在沒有等級壓力的環境中享受科研。“在極個別實驗室，可能存在高年資成員對新人的霸凌現象，這在我們團隊是零容忍的。”
課題組合影在平等自由的科研環境下，彭勃團隊做出了眾多亮眼成果。7月11日，他們與合作者在Science上發文，證實了團隊提出的小膠質細胞替換策略對一種致命腦病ALSP的臨床療效。
彭勃身上的光環，很容易讓人認為他是標準的“學霸”。他29歲建立獨立實驗室，33歲獲得國家自然科學基金優秀青年科學基金項目。他不僅開創了小膠質細胞替換這一全新的細胞治療領域，還是腦科學與類腦研究國家科技重大專項首席科學家，連續多年入選中國高被引學者……
實際上，彭勃的求學經歷并非坦途，也曾經歷高考失利、復讀再考、博士退學等波折。他在一次次的失敗中爬起來，邁向更高的山峰。
從動物模型到臨床驗證
ALSP是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病，會導致患者運動、語言、認知等能力迅速下降，并逐漸喪失自理能力，最終危及生命。
“ALSP的進展非常快，患者從出現臨床癥狀到離世，平均生存期僅3~6.8年，且之前尚無有效的臨床手段能治療或延緩疾病進展。”彭勃告訴《中國科學報》。
ALSP主要由小膠質細胞的CSF1R基因突變引起，以小膠質細胞功能異常為核心。而小膠質細胞是腦內專業的免疫細胞，存在內源性的更替現象，具有極強的再生能力。
利用這種再生能力，2020年，彭勃開發了三種小膠質細胞替換路徑。這也是科學家首次在體內實現小膠質細胞替換，而且是臨床可操作的方案。其中一種基于骨髓供體的小膠質細胞替換術Mr BMT，在大腦中的細胞替換比例可以超過92%。Cell Reports報道了這一重要成果。
由于ALSP的罕見性，該疾病獲得的關注并不多，研究人員也較少。在彭勃他們開展相關研究前，甚至沒有能真實模擬該疾病的動物模型。
彭勃團隊意識到，精準復現患者的基因突變是建模關鍵。于是，他們建立了兩種攜帶CSF1R熱點突變的小鼠模型，在動物模型中復現了人類ALSP的病理學和行為學特征。
復旦大學青年研究員饒艷霞長期聚焦于神經免疫疾病研究，也是這項研究的共同通訊作者。有了合適的動物模型，彭勃團隊聯合饒艷霞團隊，利用Mr BMT技術將ALSP小鼠腦中超90%的“問題細胞”“一鍵替換”為健康細胞，不僅阻斷了ALSP的病理進展，還有效恢復了小鼠的運動和認知功能。
彭勃
為了進一步驗證該策略的臨床有效性，他們與上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院神經內科主任醫師曹立團隊合作，對8名患者進行小膠質細胞替換治療，并進行了長達兩年的隨訪。
“所有患者的病情在兩年內均未進一步惡化，部分甚至出現功能改善。”患者們的治療效果，讓曹立倍感欣喜，“這也標志著我們在臨床上掌握了一種可以穩定控制ALSP進展的有效干預手段，有望攻克這類臨床‘絕癥’。”
2024年7月，他們將文章投至Science。由于該研究較為“宏大”，涉及動物實驗、臨床試驗、免疫組織學、透射電鏡、轉錄組學、行為學、電生理、影像學等許多方面，Science一次性組織了5位審稿專家開展評審。
其中一位審稿人提出：動物模型明確顯示完成了有效的小膠質細胞替換，但如何證明患者腦內的細胞也被成功替換了呢？
研究團隊隨即提出，可以通過腦內葡萄糖代謝情況反映小膠質細胞數目的變化。他們利用正電子發射計算機斷層掃描，證實了替換后小膠質細胞數目得以恢復，并且健康細胞在積極“工作”，清理代謝垃圾、抑制炎癥，恢復大腦的免疫穩態。
經過8個多月的補充實驗，他們最后形成了長達88頁紙、共計2萬多個英文單詞的回復。
“發Science并不是我們的目標，只是我們實現目標過程中的‘副產品’，幫助患者剪除病痛，才是我們最終的愿望。”彭勃說。
這項研究首次實現從動物模型、遺傳機制、干預路徑到人類臨床驗證的全鏈條閉環。彭勃向《中國科學報》透露，他們正在嘗試將這一替換策略用于其他神經系統疾病的治療。
“無用”中蘊藏著“大用”
彭勃與神經系統疾病“交手”，還要從十年前一個“無用”的研究說起。
在香港大學讀博期間，彭勃聚焦于視網膜退行性疾病的研究方向。2015年底，他開始組建獨立實驗室，并決定跳出舒適區，開拓自己的研究方向——探索大腦里小膠質細胞的“前世今生”。
2018年，彭勃在Nature Neuroscience和Cell Discovery發表了兩篇通訊作者文章，首次明確了再殖小膠質細胞的起源。
在彭勃看來，出于興趣和好奇心開展的基礎研究，看似在“應用”上“無用”，其實蘊含著“大用”。從那時起，他就在思考：利用小膠質細胞可再生的特性，用健康的細胞替換“生病”的細胞，能否治療疾病呢？
2020年，他和團隊通過操控小膠質細胞中特異性表達的CSF1R受體，首創了三種小膠質細胞替換策略，首次實現了動物模型中對特定腦細胞類型的高比例替換。
4月24日是世界實驗動物日。這一天，彭勃會帶學生在實驗動物紀念碑前獻花。
彭勃深知，治療方法不能僅停留在“紙上談兵”，只有走向臨床，才有價值。一次偶然的機會，讓這個“武器”用在了“阻擊”ALSP罕見病上。
2020年，在重慶召開的中國神經科學學會神經膠質細胞分會的學術年會上，彭勃分享了基于調控CSF1R受體的小膠質細胞替換策略。會后，一位年輕的醫生找到他，并介紹了ALSP罕見病。這種疾病，恰好與CSF1R基因的突變有關。
這位年輕醫生是曹立的學生鄔靜瑩，也是這項研究的共同第一作者。這次交流后，兩個團隊正式合作，向小膠質細胞替換策略走向ALSP臨床治療發起挑戰。
5年后，他們成功證明了小膠質細胞替換策略的療效。彭勃將這項始于興趣、看似“無用”的科學探索，轉化成了可被寫入治療方案的指南。
并肩作戰
這項研究，是所有作者通力合作的結果，缺一不可。
復旦大學博士畢業生李小鈺是論文的共同第一作者、首批國家自然科學基金青年學生基礎研究項目的獲得者，未來她將繼續在彭勃課題組開展博士后研究。
“我們整個課題組就像一個大家庭，兩位老師就像我們的大家長。”對于彭勃和饒艷霞組成的“雙核制”聯合課題組，李小鈺坦言自己很幸運能參與其中。
李小鈺（左）與饒艷霞
李小鈺表示，整個團隊始終都在并肩作戰。“比如在制備單細胞懸液這一復雜過程中，擅長膜片鉗電生理實驗的同學，就負責腦片孵育步驟；分子生物學經驗豐富的同學，就操作細胞解離的步驟。”
除了關注學生的科研進度，兩個“大家長”還十分關心學生們的生活。他們的日歷上，清晰地標注著每個學生的生日，并會為每個學生慶祝。新冠疫情期間，有段時間學生們只能隔離在學校，彭勃也把家搬到了辦公室。
為了擁有良好的實驗室氛圍，在他們的課題組里，不允許學生以“師兄”“師姐”等相稱呼，也不允許大家在外稱老師為“老板”，更不允許學生給高年資成員或老師“打雜”。
彭勃希望用這種方式，最大限度地消除學生間，以及師生間的“等級”壓力，“我在努力營造一個寬松、友善、互助的實驗室文化，希望大家平等地相處、討論和協作。”
基于這樣的氛圍，學生之間通常直呼彼此名字，或者以“哥”“姐”相稱；彭勃和饒艷霞也會隨大流，叫其他學生為某“姐”、某“哥”、或者“老師”“主任”“老大”等。
彭勃（右二）、饒艷霞（左二）指導學生
雖然氛圍寬松，但彭勃對學生們在學術上有著嚴格要求。由于長期缺乏正確的ALSP動物模型，既往研究認為，CSF1R基因突變后會引起CSF1R蛋白胞內段的酪氨酸激酶結構域自磷酸化不足。但彭勃團隊在研究中觀察到相反的現象：磷酸化發生了上調。
得出與主流觀點不同的結論，彭勃不是先感到興奮，反而更謹慎。后來，他們用了兩類動物模型，還在每組模型上檢測了三個不同的磷酸化位點，相當于用六重驗證，最終證實了這一新發現。
彭勃的勤奮、嚴謹和專注，在求學期間就格外明顯。在香港大學讀博期間，他往往是最早到實驗室開燈的人，也是最后關燈鎖門的人。為了保持做實驗時的專注，他甚至在實驗服背后寫了一行大字“Do NOT talk to me”（不要和我說話）。
后來，成為實驗室“顯眼包”的彭勃涂掉了這行大字，不過英文字母還依稀可辨。
不熟悉彭勃的人，總會因為他的眾多光環，認為他的學習道路一帆風順。而實際，并非如此。
中學時期，彭勃興趣廣泛，不僅學編程、寫詩，還玩攝影，因為“不務正業”而無心學習的他最終高考失利。復讀第二年，他以全市理科十名左右的成績，考入華中科技大學。
本科畢業后，他在神經生物學領域開展碩博連讀，但神經環路的研究把他逼到了“死胡同”。無論怎么“死磕”都難獲進展，甚至連中期考核都沒能通過。思考再三，彭勃終于在第三年下學期選擇了退學，黯然離開。
但彭勃的科研夢想從未停止。他轉換研究方向，前往香港大學教授林彬和中國科學院院士蘇國輝團隊重新啟程，開展視網膜退行性病變的研究。
“失敗、壓力、沮喪、失望都是人生寶貴的經驗。我學會了分析失敗的原因，也明白了自己需要堅持什么。”彭勃深知，“坎兒”是一定要靠自己面對的，“人生在于嘗試，更在于嘗試且失敗之后的堅持”。
2015年，彭勃獲得博士學位。
（以上圖片均有受訪者供圖）
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adr1015
本文鏈接：29歲任獨立PI！這位復旦博導不許學生喊“老板”http://www.sq15.cn/show-11-24655-0.html
聲明：本網站為非營利性網站，本網頁內容由互聯網博主自發貢獻，不代表本站觀點，本站不承擔任何法律責任。天上不會到餡餅，請大家謹防詐騙！若有侵權等問題請及時與本網聯系，我們將在第一時間刪除處理。
上一篇： 苑克鑫：為理解生命科學提供全新空間范式