上海交通大學副教授李健團隊與海軍軍醫大學教授張衛東、副教授王金鑫團隊合作，開發了一種將酶促反應與傳統合成化學相結合制備萜類化合物的方法，為高效制備免疫抑制劑、抗腫瘤活性天然產物提供了一條簡潔的發散式合成路線。相關研究8月15日發表于《科學》。
萜類化合物是一類重要的天然產物，不對稱環氧化反應大幅促進了此類化合物的合成。法尼醇是合成萜類天然產物的重要原料，但法尼醇分子中部的C6–C7雙鍵位阻大且缺乏活化基團，無法通過現有的不對稱環氧化反應直接合成。
針對C6–C7惰性雙鍵環氧化反應，研究團隊基于自建酶庫篩選獲得起始催化劑EPO1，并通過對EPO1進行5輪飽和突變的定向進化，迭代獲得可高效選擇性催化法尼醇中部烯烴環氧化的人工酶EPO6。
進一步研究表明，EPO6可對法尼醇的中部雙鍵實現93%的區域選擇性與94%的對映選擇性，顯著優于既有化學催化。利用該生物催化劑，研究團隊成功制備了10克量級的手性環氧中間體，一舉實現了法尼醇分子內最惰性雙鍵的高選擇性官能化，進而利用其余雙鍵的較高反應性，高效、簡潔地構筑多種合成中間體。
在此基礎上，研究團隊驗證了三甲基硅基（TMS）促進的中-尾端多烯串聯環化策略，有效解決了大位阻側鏈帶來的環化組裝能壘問題。基于此方法，研究團隊合成了11種雜萜類天然產物，相較于傳統合成路線，合成步驟縮短50%~74%。其中，Emindole DA為首次全合成，Emindole SA實現6步合成，Subglutinol B 僅用9步即可完成全合成。
研究團隊表示，這項工作有助于推動化學生物協同的天然產物與藥物合成范式轉變，邁向由合成化學家根據合成策略需求精準設計與優化理想生物催化劑的新階段。
相關論文信息；http://doi.org/10.1126/science.adt209
本文鏈接：科學家為萜類化合物提供簡潔的化學生物協同合成方法http://www.sq15.cn/show-11-24798-0.html
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