系統性紅斑狼瘡（SLE，簡稱狼瘡）是一種常見的慢性自身免疫疾病，具有高度異質性，其發病機制復雜且尚未完全明確。目前科學界已鑒定出30余種由單基因突變導致的狼瘡類型，為深入理解SLE的發病機制及開發靶向治療策略提供了重要線索。
PLD4缺失致使pDCs、B細胞持續活化TLR7/9信號通路，引發自身免疫。（浙大供圖）
近日，由浙江大學良渚實驗室、東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心和浙江大學生命科學研究院等單位合作完成一項最新研究論文9月10日在《自然》發表。該研究首次證實人類PLD4缺陷可導致SLE并闡明了其致病機制。研究團隊認為，該研究不僅拓展了對SLE遺傳背景的認識，也為未來開展基于基因分型的個體化精準診療提供了重要理論依據。
通過全外顯子組測序，研究團隊在5例狼瘡腎炎患者中鑒定出PLD4基因突變。該突變屬于隱性遺傳模式，患者的兩個PLD4等位基因均發生突變，而患者父母僅為突變攜帶者，并未發病。該項研究首次證實了人類PLD4基因缺陷與狼瘡發病之間的直接關聯。
研究團隊發現：PLD4缺陷患者的PLD4蛋白活性顯著降低，就像剪刀“鈍”了一樣，這一變化介導了過度免疫反應的發生：在這類患者的樹突狀細胞中，TLR7/TLR9信號通路及其下游I型干擾素的免疫響應明顯增強，并伴隨多種炎癥因子表達水平升高。
為什么僅一個PLD4基因的突變就能引發機體的長期炎癥？為了回答這一問題，研究人員需要從臨床轉到小鼠實驗，摸清從基因突變到臨床癥狀的每一步。也就是PLD4缺失在SLE中的致病機制。
PLD4蛋白下游有兩個蛋白TLR7和TLR9，它們參與了細胞中重要的免疫信號通路—I型干擾素信號通路。具體來說，過多的單鏈核酸對細胞來說是危險因素，它們有可能是外源的細菌或者病毒帶入的，也有可能是從細胞核‘漏’出來的。當TLR7/TLR9感知探測到這些沒有被降解的單鏈核酸，它們會向信號通路下游的分子傳遞“警報”，引導細胞產生I型干擾素等細胞因子，引發了一系列強烈的免疫反應。
研究還進一步回答了為什么PLD4缺陷的狼瘡患者的炎癥往往發生于腎臟。這與TLR7和TLR9處于重要的免疫信號通路有關。
研究顯示，PLD4缺陷的患者和小鼠，都有I型干擾素信號通路過度激活的現象。這提示可以使用一種已知的免疫抑制劑，來對這類患者對癥治療。研究團隊采用JAK抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）對PLD4缺陷小鼠進行干預。在小鼠身上，團隊發現它可顯著緩解缺陷小鼠體重下降、自身抗體產生及組織炎癥等癥狀。此外，巴瑞替尼還在患者來源的炎癥細胞中有效抑制了I型干擾素通路的過度激活，為攜帶PLD4突變的SLE患者提供了潛在的精準治療策略。
對于罕見病的鑒定與治療，最終是為常見病診療提供新的啟發。該項對罕見單基因狼瘡的研究，不僅推動了對該類疾病機制的深入理解，也為常見自身免疫病的診療帶來了新的啟示。
浙江大學良渚實驗室/東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心劉志紅院士，浙江大學良渚實驗室俞曉敏研究員，浙江大學良渚實驗室/浙江大學生命科學研究院周青教授為該論文共同通訊作者。浙江大學良渚實驗室博士后王欽濤，浙江大學良渚實驗室博士生朱泓昊、孫相威，東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心張昌明研究員，浙江大學良渚實驗室博士生馬雙悅為該論文共同第一作者。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09513-x
本文鏈接：中國學者發現由單基因導致的紅斑狼瘡http://www.sq15.cn/show-11-25821-0.html
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