近日，南方科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系副教授羅智團(tuán)隊(duì)與合作者在闡明氨基酸對膠體穩(wěn)定性的作用方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。研究團(tuán)隊(duì)首次提出了一種全新的生物大分子穩(wěn)定機(jī)制，建立了可定量預(yù)測的理論模型。
該成果為蛋白質(zhì)、核酸等生物制劑優(yōu)化提供了物理學(xué)依據(jù)，有望推動高端藥物制劑從“經(jīng)驗(yàn)添加”邁向“可預(yù)測設(shè)計(jì)”。
研究示意圖。南科大供圖
數(shù)十年來，氨基酸作為賦形劑被廣泛用于蛋白藥物制劑，以延長有效期并降低聚集風(fēng)險。然而，既往對其有效性的認(rèn)知多停留在經(jīng)驗(yàn)層面，關(guān)于其穩(wěn)定作用究竟源于蛋白特異性的生物學(xué)效應(yīng)，還是更普遍的膠體物理規(guī)律，缺乏定量且統(tǒng)一的解釋。
為此，研究團(tuán)隊(duì)通過測量第二滲透壓維里系數(shù)（B22）和平均力勢（PMF），系統(tǒng)評估了氨基酸對蛋白質(zhì)、DNA和納米顆粒等不同類型膠體的影響。結(jié)果顯示，加入氨基酸可顯著提高B22值，增強(qiáng)顆粒之間的排斥作用，從而抑制聚集。這一效應(yīng)與鹽的作用方向相反——鹽通過“屏蔽排斥力”降低B22值，使顆粒更易聚集，而氨基酸則通過“吸引屏蔽”機(jī)制削弱膠體間的吸引力，提升穩(wěn)定性。
為了理解小分子如何穩(wěn)定大分子，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個新模型：將膠體顆粒視為表面帶有“斑塊”的粒子，氨基酸以可逆Langmuir等溫吸附方式結(jié)合在這些位點(diǎn)上，部分“遮蔽”顆粒間的結(jié)合能力。隨著氨基酸濃度升高，未被“遮擋”的吸引斑塊減少，B22值隨之上升，反映出體系更加穩(wěn)定。
為驗(yàn)證模型的處方學(xué)價值，研究人員進(jìn)一步以胰島素為示例開展應(yīng)用研究。沉降速度超離心實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，脯氨酸可降低胰島素六聚體比例并提高二聚體與單體占比。動物藥代研究表明，在給藥等量條件下，加入1摩爾每升脯氨酸的處方使胰島素的血漿濃度，在時間曲線下的面積與峰濃度顯著提升，表明體內(nèi)暴露與生物利用度改善。對創(chuàng)新藥物制劑而言，這一結(jié)果揭示，該理論不僅能解釋體外穩(wěn)定性指標(biāo)，還能外推至體內(nèi)暴露的改善路徑，有助于在早期階段構(gòu)建“體外—體內(nèi)”一致性設(shè)計(jì)閉環(huán)，降低從處方到臨床轉(zhuǎn)化的不確定性。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09506-w
本文鏈接：科學(xué)家揭示蛋白藥物穩(wěn)定性的普適機(jī)制http://www.sq15.cn/show-11-26202-0.html
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