小兒共濟失調-毛細血管擴張癥（A-T）是一種由ATM基因突變引起的嚴重遺傳性神經退行性疾病，雖然發病率極低，但其殘酷的病程和無法治愈的現實，讓無數家庭陷入絕望。截至目前，A-T沒有有效的治療方法，醫生只能通過對癥治療來延緩病情。
目前常用的小鼠模型僅能模擬ATM基因缺失導致的部分系統表型，無法重現患者核心的小腦特異性萎縮、進行性共濟失調等中樞神經系統病變，導致科學家長期缺乏能忠實反映人類疾病特征的實驗體系。這既嚴重制約了A-T發病機理的系統性解析，也成為相關藥物研發走向臨床的關鍵瓶頸。非人靈長類（如獼猴）的大腦結構、神經發育模式與人類高度相似，其小腦功能和病變特點更貼近人類患者，因此構建能全面模擬人類A-T所有核心癥狀的非人靈長類模型，已成為推進A-T研究、助力藥物研發的必然選擇與迫切需求。
近日，中國科學院昆明動物研究所研究團隊，首次利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，在獼猴胚胎中對ATM基因進行精準敲除，成功創建了ATM功能缺失的獼猴模型。這些基因修飾獼猴在出生后，逐漸表現出與A-T患兒高度一致的臨床特征：生長遲緩，體重、身長的增長明顯落后于同齡獼猴；免疫功能缺陷，更容易感染；眼結膜毛細血管擴張，與人類患者外觀表現相似；血清AFP水平升高，與人類A-T患兒血液指標一致；對輻射和DNA損傷敏感，再次證明ATM缺失的核心影響。最令人矚目的發現是，這些獼猴首次完整再現了A-T小腦逐漸萎縮和嚴重運動失調的過程。
研究人員通過行為學、影像學和病理學的多重驗證發現，ATM缺陷型獼猴在MRI等腦影像學檢查中表現出進行性的小腦體積萎縮，并伴隨有下肢運動功能障礙。組織病理學分析發現，小腦浦肯野細胞數量顯著減少，這是小腦運動控制功能受損的核心原因之一。在超微結構層面，浦肯野細胞呈現線粒體腫脹、髓鞘結構變薄等典型退行性特征。更為重要的是，研究人員首次發現小腦分子層中間神經元的基因表達發生紊亂，提示這些神經元的異常可能是導致浦肯野細胞退化的重要機制。這一發現為揭示A-T的神經退行性病程提供了全新線索，也提出了一個新的科學假設：或許在治療A-T的過程中，除了關注浦肯野細胞本身，還應該關注調控它們功能的分子層中間神經元。
研究不僅創建了首個能真實模擬A-T神經系統損傷的非人靈長類動物模型，也是目前唯一能系統研究這一罕見病神經退行性機制的模型。該研究彌補了長期以來小鼠模型的局限性，證明ATM基因缺失與A-T病程的直接因果關系，并為進一步探索發病機制、尋找新的分子靶點提供了關鍵依據。同時，該模型創建也為新藥研發和療效評估提供了一個高度可靠的實驗平臺。
相關研究成果結果以ATM deficiency drives phenotypic diversity and Purkinje cell degeneration in a macaque model of Ataxia-Telangiectasia為題，發表在Cell Reports Medicine上。研究工作依托模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施（靈長類設施）開展，得到科技部、國家自然科學基金委、云南省科技廳和中國科學院等的支持。
論文鏈接
A-T獼猴模型模式圖
本文鏈接：研究建立模擬人類神經退行性疾病A-T的非人靈長類模型http://www.sq15.cn/show-12-1808-0.html
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