生物斑圖是生命體通過(guò)自組織形成的時(shí)空有序結(jié)構(gòu)。生物斑圖展現(xiàn)出生命系統(tǒng)的復(fù)雜性，并在生物發(fā)育、生態(tài)適應(yīng)和疾病進(jìn)展等領(lǐng)域發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管生物斑圖在自然界廣泛存在，其形成機(jī)制仍是未解之謎。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院傅雄飛團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建合成基因回路“基因開(kāi)關(guān)”，闡明了簡(jiǎn)單雙穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)與微環(huán)境時(shí)空異質(zhì)性耦合產(chǎn)生多態(tài)菌落斑圖的普適性機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了多樣化的菌落斑圖的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)與合成，為探討生物斑圖的形成機(jī)制提供了新視角。
研究基于常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)體系——大腸桿菌菌落在瓊脂平板上的生長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)，即使僅依賴一個(gè)簡(jiǎn)單的合成“基因開(kāi)關(guān)”，單克隆菌落也能夠演化出復(fù)雜的空間模式。這一“基因開(kāi)關(guān)”由兩個(gè)互相抑制的基因組成，分別定義為綠色狀態(tài)和紅色狀態(tài)。此前，該團(tuán)隊(duì)在《自然-化學(xué)生物學(xué)》上分析報(bào)道了該“基因開(kāi)關(guān)”在不同生長(zhǎng)環(huán)境下的雙穩(wěn)態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)了生長(zhǎng)速率變化對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生不均衡影響，進(jìn)而重塑細(xì)胞命運(yùn)決定景觀。以此為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)剖析了細(xì)菌菌落的斑圖形成機(jī)制。團(tuán)隊(duì)結(jié)合定量實(shí)驗(yàn)與理論分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)即細(xì)胞生長(zhǎng)速率，可實(shí)現(xiàn)從單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞出發(fā)，細(xì)菌自發(fā)生長(zhǎng)與空間擴(kuò)張，形成多種不同的空間分布的菌落斑圖，包括環(huán)狀、均質(zhì)和扇區(qū)狀等斑圖模式。這些多樣性的菌落斑圖表明，即使是簡(jiǎn)單的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，也可以在細(xì)菌菌落中引發(fā)復(fù)雜的空間組織行為。
研究采用定量成像和空間分辨轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，分析了菌落內(nèi)部的微環(huán)境異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，菌落內(nèi)部的細(xì)胞生長(zhǎng)速率和營(yíng)養(yǎng)分布存在空間差異，且這些差異導(dǎo)致細(xì)胞命運(yùn)多樣化。例如，菌落外圍的細(xì)胞由于獲得更多營(yíng)養(yǎng)，傾向于保持綠色狀態(tài)，而內(nèi)部的細(xì)胞則通過(guò)代謝互養(yǎng)方式從外側(cè)細(xì)胞獲取較低品質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)且生長(zhǎng)速率較慢，并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色狀態(tài)。這種微環(huán)境驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞命運(yùn)分化形成了菌落的環(huán)狀模式。
除確定性的細(xì)胞命運(yùn)分化，研究還發(fā)現(xiàn)，基因表達(dá)的隨機(jī)性在菌落模式的形成中也起到關(guān)鍵作用。在菌落擴(kuò)展的早期階段，細(xì)胞狀態(tài)的隨機(jī)切換被“奠基者效應(yīng)”放大，導(dǎo)致菌落外圍出現(xiàn)紅綠相嵌合的扇區(qū)狀斑圖。這種噪聲誘導(dǎo)的對(duì)稱性破缺現(xiàn)象，揭示了細(xì)菌菌落在均勻生長(zhǎng)環(huán)境中如何通過(guò)自組織行為產(chǎn)生復(fù)雜的空間模式。
該研究表明，即使在沒(méi)有復(fù)雜調(diào)控機(jī)制的情況下，簡(jiǎn)單的物理化學(xué)作用如營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散、消耗和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)也能通過(guò)時(shí)空耦合產(chǎn)生復(fù)雜的模式。這為探究胚胎發(fā)育早期體軸形成、腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性等生物自組織現(xiàn)象提供了新視角。
近期，相關(guān)研究成果以Colony pattern multi-stability emerges from a bistable switch為題，發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)及深圳市科技計(jì)劃的支持。
經(jīng)過(guò)工程改造的細(xì)胞在紅綠兩種狀態(tài)間切換（類比陰陽(yáng)），并通過(guò)“基因-細(xì)胞-群體”跨層次調(diào)控，演化出斑圖復(fù)雜性，映射出簡(jiǎn)單（僅兩個(gè)調(diào)控節(jié)點(diǎn)）如何孕育復(fù)雜性的奧秘。
本文鏈接：科研人員精準(zhǔn)設(shè)計(jì)多樣化菌落斑圖http://www.sq15.cn/show-12-992-0.html
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