編者按 中國科協日前發布了2024十大前沿科學問題，其中包括人類表型組微觀與整體的復雜關聯及其機制解密、情智兼備數字人與機器人的研究、作物高光效的生物學基礎等。本版即日起推出“聚焦前沿科學問題”系列報道，介紹這些領域當前研究進展及未來應用前景。
◎本報記者 付銳涵
為什么很多東亞人喝酒會臉紅？為什么每個人的指紋是獨一無二的？這些問題的答案，可以從人類表型組學中找到。在國際生命科學界，表型組已被公認為繼基因組研究之后，生命科學研究的“最先一公里”。
精密測量人類表型并分析各個表型之間的關聯，人類表型組學有望為精準醫學、個性化健康管理、新藥研發等領域帶來革命性突破。
在日前舉行的第二十六屆中國科協年會上，由復旦大學人類表型組研究院執行院長田梅、助理研究員劉晗等人提出，中國認知科學學會推薦的“人類表型組微觀與整體的復雜關聯及其機制解密”入選中國科協發布的2024十大前沿科學問題。
“現代生命科學和生物醫學的核心問題是揭示復雜人體系統的微觀機制。”田梅接受科技日報記者采訪時說，如何利用隨著各種組學技術發展累積的海量數據，幫助科研人員理解人體發育、增齡、衰老、亞健康及疾病發展的機理，揭示從分子、細胞、組織、器官到整體的跨尺度、多維度表型之間的相互影響，是當前亟待解決的關鍵科學問題。
整合多學科多層次研究
基因和環境相互作用決定人體的各種特征，這些人體特征就是表型。
“人類表型組是從胚胎發育到出生、成長、衰老乃至死亡過程中，人的形態特征、功能、行為、分子組成規律等所有生物、物理和化學特征的集合。”田梅介紹，表型包括微觀表型和宏觀表型。具體來說，轉錄本、蛋白質、代謝物、細胞亞群、微生物等屬于微觀表型；人的影像學表征、體貌特征、疾病病征、健康狀態、環境適應能力等屬于宏觀表型。
一直以來，人們嘗試用多種方法了解人體奧秘。幾十年前，生物學家就嘗試通過分析基因來研究遺傳信息的傳遞和疾病機理。隨著研究的深入，人們發現實際情況要復雜得多。生命現象不僅受基因等內因影響，還受環境等外因影響，既是多因素共同影響下的偶然個例，也會在大量同類樣本中展現出一定規律。
面對生物學領域廣泛存在的多變量難題，整合多學科、多層次研究的表型組學提供了一個新思路。“當前研究往往聚焦單一種類的微觀表型特征，如細胞、分子或代謝物水平的變化；在宏觀表型的全景精密測量以及宏觀表型之間的關聯機制方面，仍然缺乏系統性研究。”田梅認為，想達到對生物系統的全面理解，就要增強整體性和系統性研究，分析不同尺度、不同層次的表型組數據，從而揭示基因、表型等多個層次之間的相互作用和調控網絡。
成功繪制首張“導航圖”
“測一切之可測，并使不可測為可測”，用伽利略的這句名言來概括人類表型組研究恰如其分。
“對人類表型組的一站式檢測與分析是表型組研究的主要趨勢之一。”田梅介紹，復旦大學已建成全球首個跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測量平臺。該平臺可以集成測量23大類不同尺度的人類表型，包括蛋白質組、代謝組、核酸組、細胞等微觀表型，以及生物醫學影像、人體外觀、皮膚、睡眠、生物電、心理等宏觀表型。
“基于多維度、跨尺度的數據測量與系統解析，我們成功繪制出第一張人類表型組‘導航圖’，發現150余萬個表型之間的強關聯。其中，約39%為跨尺度關聯，且大部分關聯是科學界首次發現。”田梅說。
通過這張特殊“導航圖”，研究人員可以大規模發現基因—表型—環境以及微觀—宏觀表型之間的跨尺度關聯與相互作用。目前，研究人員已取得多項生命健康相關研究成果，包括精準評估“免疫年齡”，發現斷掌紋與唐氏綜合征之間的關聯，篩選出多個阿爾茨海默病的新表型標志物，找到高原腦水腫潛在新藥靶點等。
例如，對一些東亞人喝酒臉紅這一現象，研究人員發現，背后的原因是微觀表型乙醛脫氫酶2的失活。具有這一表型特征的人，又具有食管癌、高血壓的易感性，并且對硝酸甘油片不敏感。從健康管理的角度說，喝酒臉紅的人，平時不宜飲酒，如果發生急性心梗，常用的舌下含服硝酸甘油片治療對其無效，需使用其他治療方案。
隨著“人類表型組微觀與整體的復雜關聯及其機制解密”等問題的深入研究，研究人員將進一步解析復雜生命過程的機理。科研人員綜合運用生物學、醫學、計算科學、工程學等各領域的工具方法來理解大量數據中包含的豐富信息，將有力推動對這一問題的探索。
多項“第一”奠定引領優勢
作為具有前瞻性、先導性和探索性的領域，人類表型組學日益受到國際學界重視。
2015年，多位專家學者在香山科學會議上提議發起“國際人類表型組計劃”。此后，人類表型組學獲得更多關注，被視為對生命科學未來發展具有重大影響和引領作用的關鍵領域。2018年，在第二屆國際人類表型組研討會上，“國際人類表型組研究協作組”正式發起成立，標志著國際科學界實質性啟動“國際人類表型組計劃”的先期探索。“中國人類表型組研究協作組”也在會議期間正式成立。
“我國已在人類表型組基礎科研領域奠定引領優勢。”田梅介紹，我國科研團隊目前已達成4項“全球第一”。除了人類表型組精密測量平臺和人類表型組“導航圖”這兩項“第一”之外，還完成了第一個自然人群深度表型組隊列，以及研發了第一套多組學標準物質“中華家系1號”，開創了生物醫學“度量衡”新體系。
要解鎖更多生命奧秘，還需進一步加強研究。由于進化歷程和生活環境不同，人群表型存在巨大差異。測量成本較高、采樣要求不同、標準尚未統一等問題，也成為數據庫間比對和表型組間關聯分析的障礙。“我們要建立表型組數據匯交和分析平臺，更好保障表型組學研究持續開展。”田梅認為，表型與生活環境、生活方式密切相關，開展各種人群在多個地點、多種環境影響下的數據比較分析至關重要。
揭示人類表型組微觀與整體的復雜關聯，有助于厘清疾病發生和發展機理，為疾病預防與干預提供關鍵線索與指引。“隨著人類表型組精密測量技術和表型組大數據解析的發展，相信我們能解析更多疾病機制。”田梅說。
編者按 中國科協日前發布了2024十大前沿科學問題，其中包括人類表型組微觀與整體的復雜關聯及其機制解密、情智兼備數字人與機器人的研究、作物高光效的生物學基礎等。本版即日起推出“聚焦前沿科學問題”系列報道，介紹這些領域當前研究進展及未來應用前景。
◎本報記者 付銳涵
為什么很多東亞人喝酒會臉紅？為什么每個人的指紋是獨一無二的？這些問題的答案，可以從人類表型組學中找到。在國際生命科學界，表型組已被公認為繼基因組研究之后，生命科學研究的“最先一公里”。
精密測量人類表型并分析各個表型之間的關聯，人類表型組學有望為精準醫學、個性化健康管理、新藥研發等領域帶來革命性突破。
在日前舉行的第二十六屆中國科協年會上，由復旦大學人類表型組研究院執行院長田梅、助理研究員劉晗等人提出，中國認知科學學會推薦的“人類表型組微觀與整體的復雜關聯及其機制解密”入選中國科協發布的2024十大前沿科學問題。
“現代生命科學和生物醫學的核心問題是揭示復雜人體系統的微觀機制。”田梅接受科技日報記者采訪時說，如何利用隨著各種組學技術發展累積的海量數據，幫助科研人員理解人體發育、增齡、衰老、亞健康及疾病發展的機理，揭示從分子、細胞、組織、器官到整體的跨尺度、多維度表型之間的相互影響，是當前亟待解決的關鍵科學問題。
整合多學科多層次研究
基因和環境相互作用決定人體的各種特征，這些人體特征就是表型。
“人類表型組是從胚胎發育到出生、成長、衰老乃至死亡過程中，人的形態特征、功能、行為、分子組成規律等所有生物、物理和化學特征的集合。”田梅介紹，表型包括微觀表型和宏觀表型。具體來說，轉錄本、蛋白質、代謝物、細胞亞群、微生物等屬于微觀表型；人的影像學表征、體貌特征、疾病病征、健康狀態、環境適應能力等屬于宏觀表型。
一直以來，人們嘗試用多種方法了解人體奧秘。幾十年前，生物學家就嘗試通過分析基因來研究遺傳信息的傳遞和疾病機理。隨著研究的深入，人們發現實際情況要復雜得多。生命現象不僅受基因等內因影響，還受環境等外因影響，既是多因素共同影響下的偶然個例，也會在大量同類樣本中展現出一定規律。
面對生物學領域廣泛存在的多變量難題，整合多學科、多層次研究的表型組學提供了一個新思路。“當前研究往往聚焦單一種類的微觀表型特征，如細胞、分子或代謝物水平的變化；在宏觀表型的全景精密測量以及宏觀表型之間的關聯機制方面，仍然缺乏系統性研究。”田梅認為，想達到對生物系統的全面理解，就要增強整體性和系統性研究，分析不同尺度、不同層次的表型組數據，從而揭示基因、表型等多個層次之間的相互作用和調控網絡。
成功繪制首張“導航圖”
“測一切之可測，并使不可測為可測”，用伽利略的這句名言來概括人類表型組研究恰如其分。
“對人類表型組的一站式檢測與分析是表型組研究的主要趨勢之一。”田梅介紹，復旦大學已建成全球首個跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測量平臺。該平臺可以集成測量23大類不同尺度的人類表型，包括蛋白質組、代謝組、核酸組、細胞等微觀表型，以及生物醫學影像、人體外觀、皮膚、睡眠、生物電、心理等宏觀表型。
“基于多維度、跨尺度的數據測量與系統解析，我們成功繪制出第一張人類表型組‘導航圖’，發現150余萬個表型之間的強關聯。其中，約39%為跨尺度關聯，且大部分關聯是科學界首次發現。”田梅說。
通過這張特殊“導航圖”，研究人員可以大規模發現基因—表型—環境以及微觀—宏觀表型之間的跨尺度關聯與相互作用。目前，研究人員已取得多項生命健康相關研究成果，包括精準評估“免疫年齡”，發現斷掌紋與唐氏綜合征之間的關聯，篩選出多個阿爾茨海默病的新表型標志物，找到高原腦水腫潛在新藥靶點等。
例如，對一些東亞人喝酒臉紅這一現象，研究人員發現，背后的原因是微觀表型乙醛脫氫酶2的失活。具有這一表型特征的人，又具有食管癌、高血壓的易感性，并且對硝酸甘油片不敏感。從健康管理的角度說，喝酒臉紅的人，平時不宜飲酒，如果發生急性心梗，常用的舌下含服硝酸甘油片治療對其無效，需使用其他治療方案。
隨著“人類表型組微觀與整體的復雜關聯及其機制解密”等問題的深入研究，研究人員將進一步解析復雜生命過程的機理。科研人員綜合運用生物學、醫學、計算科學、工程學等各領域的工具方法來理解大量數據中包含的豐富信息，將有力推動對這一問題的探索。
多項“第一”奠定引領優勢
作為具有前瞻性、先導性和探索性的領域，人類表型組學日益受到國際學界重視。
2015年，多位專家學者在香山科學會議上提議發起“國際人類表型組計劃”。此后，人類表型組學獲得更多關注，被視為對生命科學未來發展具有重大影響和引領作用的關鍵領域。2018年，在第二屆國際人類表型組研討會上，“國際人類表型組研究協作組”正式發起成立，標志著國際科學界實質性啟動“國際人類表型組計劃”的先期探索。“中國人類表型組研究協作組”也在會議期間正式成立。
“我國已在人類表型組基礎科研領域奠定引領優勢。”田梅介紹，我國科研團隊目前已達成4項“全球第一”。除了人類表型組精密測量平臺和人類表型組“導航圖”這兩項“第一”之外，還完成了第一個自然人群深度表型組隊列，以及研發了第一套多組學標準物質“中華家系1號”，開創了生物醫學“度量衡”新體系。
要解鎖更多生命奧秘，還需進一步加強研究。由于進化歷程和生活環境不同，人群表型存在巨大差異。測量成本較高、采樣要求不同、標準尚未統一等問題，也成為數據庫間比對和表型組間關聯分析的障礙。“我們要建立表型組數據匯交和分析平臺，更好保障表型組學研究持續開展。”田梅認為，表型與生活環境、生活方式密切相關，開展各種人群在多個地點、多種環境影響下的數據比較分析至關重要。
揭示人類表型組微觀與整體的復雜關聯，有助于厘清疾病發生和發展機理，為疾病預防與干預提供關鍵線索與指引。“隨著人類表型組精密測量技術和表型組大數據解析的發展，相信我們能解析更多疾病機制。”田梅說。
本文鏈接：人類表型組學：為破解生命密碼提供全新思路http://www.sq15.cn/show-2-7788-0.html
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