21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
繼去年該藥物在單藥“頭對頭”擊敗默沙東“K藥”后，PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗在傳捷報。
4月23日，康方生物（9926.HK）宣布，全球首創雙特異性抗體新藥依沃西單抗注射液（商品名：依達方?，PD-1/VEGF雙抗）聯合化療對比替雷利珠單抗聯合化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌（sq-NSCLC）的注冊性III期臨床研究（AK112-306/HARMONi-6），由獨立數據監察委員會（IDMC）進行的預先設定的期中分析顯示強陽性結果：達到無進展生存期（PFS）的主要研究終點，且研究結果具有統計學顯著獲益和重大臨床獲益。
財報數據顯示，2024年，替雷利珠單抗的銷售額為44.67億元，同比增長17.4%，其銷售額的增長主要得益于新適應癥納入醫保所帶來的新增患者需求以及藥品進院數量的增加。而高盛在一份研報中大膽預測：依沃西單抗2041年的峰值銷售額約可達530億美元。
針對此次披露的臨床研究結果，有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，康方生物依沃西單抗的連續臨床突破驗證了PD-1/VEGF雙抗的機制優勢：通過同時抑制免疫逃逸和腫瘤血管生成，其療效顯著超越單抗藥物。另外，從市場前景看，PD-1/VEGF雙抗適應癥覆蓋肺癌、消化道癌等高發瘤種，潛在患者基數龐大，市場潛力可觀。
“雙抗已進入爆發期，這將是未來5-10年最具潛力的生物藥賽道。”上述分析師指出。
“中國方案”重塑腫瘤治療格局
依沃西是康方生物自主研發的全球首創PD-1/VEGF雙抗。2024年5月，依沃西獲得中國國家藥品監督管理局批準上市，用于EGFR-TKI治療進展的局部晚期或轉移性nsq-NSCLC，成為全球首個獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”協同抗腫瘤機制的雙特異性抗體新藥。同年11月，依沃西及該適應癥被納入2024年國家醫保目錄。
要想在全球市場上競爭，對國產創新藥而言，開展頭對頭試驗是最好的方式，來驗證這是一款更好的產品。所謂“頭對頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對照，在同等試驗條件下開展的臨床試驗，可視為兩種藥物的“直接單挑”。
2024年9月8日，康方生物就公布了依沃西單藥對比帕博利珠單抗（K藥）單藥一線治療PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的注冊性III期臨床研究（HARMONi-2/AK112-303）的研究數據。
研究顯示，在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較于帕博利珠單抗單藥顯著延長了患者無進展生存期（PFS），顯著降低患者疾病進展/死亡風險。亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評分、PD-L1表達、病理類型以及是否伴有肝轉移、腦轉移等，依沃西組療效均明顯優于帕博利珠單抗組。
談及雙抗藥物市場潛力，也有藥企高管對21世紀經濟報道指出，雙抗藥物及其靶點的考量，需具體視其類型及所針對的腫瘤靶點而定。若針對兩個腫瘤靶點，相較于單抗聯用，雙抗藥物在協同效應上可能存在不確定性，即存在約一半的概率未能展現顯著的協同效果。尤其是當一種抗體結合一個細胞，而另一種抗體則結合另一細胞時，其協同效應可能微乎其微。
“然而，在免疫相關靶點的情境下，如PD-1xCTLA-4或VEGFxPD-1等組合，我則持肯定態度。”該高管舉例道，此類雙抗藥物已通過與K藥的頭對頭對比試驗，展現出優于K藥的臨床數據，這一成果是確鑿無疑的。這一優勢可歸因于VEGFxPD-1雙抗的獨特機制：VEGF不僅作為促進腫瘤血管生成的細胞因子，還具備免疫抑制功能，能誘導Treg細胞（調節性T細胞）的生成。
該高管進一步指出，相較于K藥單純阻斷PD-1信號以激活T細胞的功能，VEGFxPD-1雙抗則展現出三重作用：一是抑制腫瘤血管形成，直接促使腫瘤體積縮小并軟化；二是通過阻斷VEGF信號，減少Treg細胞的生成，從而削弱免疫抑制；三是借助PD-1抗體激活T細胞，增強免疫反應。這一綜合性的作用機制，使得VEGFxPD-1雙抗相較于單藥更具優勢，其療效提升也就不難理解了。
此次，AK112-306/HARMONi-6（CTR20231272）研究結果顯示，相較替雷利珠聯合化療，依沃西聯合化療可以顯著延長全人群患者的PFS，在納入高達63%的中央型鱗癌患者的情況下，依沃西療法的安全性與對照組相似。這表明，依沃西療法突破了貝伐珠單抗無法應用鱗狀非小細胞肺癌的瓶頸，再次提升了NSCLC免疫治療的臨床獲益，為晚期鱗癌患者帶來了免疫聯合抗血管協同抗腫瘤的全新更優選擇。
“兩次‘頭對頭’臨床研究結果證明PD-1/VEGF靶點因適應癥廣泛、聯用潛力大，有望成為‘下一代藥王’候選，推動雙抗藥物市場規模擴容。”前述分析師指出。
弗若斯特沙利文數據顯示，2020年雙抗行業市場規模25億美元，2024-2030年行業增速預計29.3%。雙抗行業的增速高于單抗。在中國市場，預計2030年中國的雙抗市場達到108億美元，2024-2030年增速54.3%；單抗市場規模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業增速高于單抗。
另據西南證券預測，隨著未來雙抗技術平臺日益成熟，獲批藥物種類增多，預計我國雙抗市場規模也將高速擴張，將由2021年的約5000萬美元增長到2030年的108億美元，2022至2030年復合增長率高達81.7%。
創新藥企能否“彎道超車”？
創新藥研發實力不斷得到國際認可，也推動了較多的創新藥開始挑戰原研藥的市場地位。
PD-1單抗曾引領腫瘤免疫治療革命，但市場增速已顯疲態。2023年全球PD-(L)1市場規模達395.5億美元，預計2030年增至641億美元，年復合增長率降至7%。核心藥物專利到期（如K藥2028年）、同質化競爭加劇，迫使企業尋求差異化突破。雙抗憑借機制創新，成為頭部藥企“后PD-1時代”的戰略重心。
單從雙抗賽道來看，也推動了該板塊正從“技術驗證期”邁入“商業化兌現期”，中國創新藥企從“跟隨者”向“規則制定者”轉變。
雙抗賽道已成中外藥企布局重點。今年4月18日，橙帆醫藥（ VelaVigo）宣布，其與美國Ollin Biosciences公司就自主研發的首創（FIC）雙特異性抗體藥物VBS-102達成全球獨家授權協議。
VBS102 為 IGF - 1R/TSHR 雙特異性抗體藥物，通過同時靶向 IGF - 1R 和 TSHR，有效阻斷這兩個信號通路及其潛在的相互作用，有望為甲狀腺眼病（TED）患者提供一種新的治療選擇。根據協議，Ollin 公司將獲得該藥物在大中華區以外的全球開發、生產及商業化權益，橙帆醫藥保留大中華區權益。本次交易總金額最高可達 4.4 億美元（約32億人民幣），包含首付款、開發、注冊及商業化里程碑付款，此外，橙帆醫藥將獲得授權區域銷售的分級特許權使用費。
而在2024年，默沙東與同潤生物宣布，雙方就同潤生物旗下CD3xCD19雙抗CN201達成合作。根據協定，默沙東將通過子公司引進CN201的全球權益。作為回報，同潤生物將獲得7億美元現金預付款，以及最高6億美元的里程碑付款，交易總額達13億美元，這也是中國Biotech出海交易中第二大首付款交易；BioNTech則以近10億美元收購普米斯，核心資產為PD-L1/VEGF雙抗PM8002。康方生物早前與Summit Therapeutics達成50億美元合作，創下國產雙抗授權紀錄，彰顯國際資本對中國創新的認可。
然而，唯有兼具臨床差異化、生產降本能力與全球化視野的企業，方能在這場千億競逐中勝出。
目前，國內雙抗類藥物研究熱情高漲。根據醫藥魔方數據，國產PD-(L)1/VEGF雙抗在研項目達17個，3款進入III期臨床，除康方生物外，榮昌生物RC148、普米斯PM8002等進展迅速。然而，靶點扎堆（如CD3、PD-1/VEGF）可能引發新一輪同質化競爭。
為此，不少企業正探索三抗、雙抗ADC等更復雜結構，如百利天恒的EGFR×HER3雙抗ADC已進入III期臨床，試圖建立技術壁壘。
前述分析師指出，雙抗生產工藝復雜，表達量低、純化難度大，導致成本高于單抗。
龍沙集團數據也顯示，雙抗生產需定制化解決方案，且分析檢測成本增加30%以上。此外，高價雙抗進入醫保面臨降價壓力。
“康方生物依沃西的連續臨床成功，標志著中國雙抗研發已躋身全球第一梯隊。隨著跨國藥企重金押注、國內創新藥企加速突圍，腫瘤治療正從‘單抗時代’邁向‘雙抗時代’。然而，在這場千億市場的競逐中，唯有兼具臨床價值、生產實力與商業化策略才能取勝。”該分析師強調。
本文鏈接：“依沃西”再傳捷報：千億市場爭奪戰升級，腫瘤治療邁入“雙抗時代”http://www.sq15.cn/show-9-47390-0.html
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