ABO溶血病主要由母嬰血型不合引起，真正原因包括母體產生抗A或抗B抗體、胎兒紅細胞抗原暴露、胎盤屏障異常、抗體效價過高以及補體系統激活等機制。
1、母嬰血型不合：
當O型血母親懷有A型或B型血胎兒時，母體天然存在的抗A或抗B免疫球蛋白G抗體可通過胎盤，與胎兒紅細胞表面抗原結合。這種血型不合是ABO溶血病的先決條件，約占新生兒溶血病例的30%。
2、抗體效價升高：
母體妊娠期間若接觸胎兒紅細胞抗原，可能刺激免疫系統產生高效價抗體。抗體效價超過1:64時更易引發溶血，但效價高低與疾病嚴重程度并非絕對正相關。
3、胎盤功能異常：
胎盤屏障損傷會使更多胎兒紅細胞進入母體循環。妊娠高血壓、胎盤早剝等病理情況可能增加抗體產生機會，同時促進母體抗體向胎兒傳輸。
4、補體系統激活：
抗體結合胎兒紅細胞后激活補體系統，形成膜攻擊復合物直接破壞紅細胞膜。部分ABO溶血病患兒出現血紅蛋白尿，正是補體介導的血管內溶血表現。
5、胎兒紅細胞特性：
胎兒紅細胞表面A/B抗原發育不成熟，抗原位點較少，這解釋了為何ABO溶血病通常較Rh溶血病癥狀輕。但早產兒因肝臟代謝能力不足，膽紅素升高可能更顯著。
孕期定期檢測抗體效價有助于評估風險，新生兒出生后需監測黃疸進展。母乳喂養無需禁忌，但需保證充足攝入以促進膽紅素排泄。光療是主要治療手段，嚴重病例需輸注白蛋白或進行換血治療。產婦再次妊娠時應加強產前抗體篩查，O型血孕婦可考慮在28周后檢測抗體效價變化。
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