21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 韓利明
十年前，隨著默沙東Keytruda（K藥）與百時(shí)美施貴寶（BMS）Opdivo（O藥）兩款PD-1（程序性死亡受體-1）抑制劑相繼獲美國FDA批準(zhǔn)上市，已在肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種惡性腫瘤治療中展現(xiàn)顯著療效，更重塑了相關(guān)癌種的標(biāo)準(zhǔn)治療格局，拉開腫瘤免疫治療的行業(yè)大幕。
如今，隨著部分關(guān)鍵專利臨近到期，疊加生物類似藥的涌入與國產(chǎn)PD-1的出海拓展，頭部產(chǎn)品的市場(chǎng)份額持續(xù)面臨擠壓。數(shù)據(jù)顯示，今年前三季度，默沙東總營收486.11億美元，其中K藥銷售額達(dá)233.03億美元，但同比增速已放緩至8%；BMS同期累計(jì)收入356.92億美元，同比下降1%，O藥實(shí)現(xiàn)收入73.56億美元，同比增長8%。
行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局的變化也推動(dòng)腫瘤免疫治療進(jìn)入2.0時(shí)代，例如默沙東通過布局“IO+ADC（腫瘤免疫+抗體偶聯(lián)藥物）”聯(lián)合療法搶占賽道高地，BMS、輝瑞等跨國藥企加速推進(jìn)相關(guān)臨床研究，復(fù)宏漢霖、榮昌生物等國內(nèi)藥企也紛紛推出“國產(chǎn)方案”，一場(chǎng)覆蓋中外藥企的IO+ADC賽道競(jìng)賽已然打響。
這場(chǎng)關(guān)乎腫瘤治療未來的行業(yè)角逐，目前正處于怎樣的發(fā)展階段？
跨國藥企領(lǐng)跑
公開數(shù)據(jù)顯示，2020年至2024年，全球腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)容，從1680億美元增長至2470億美元，年復(fù)合增長率達(dá)10.2%，持續(xù)占據(jù)醫(yī)藥行業(yè)首要細(xì)分市場(chǎng)地位。市場(chǎng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)性分化趨勢(shì)明顯：曾作為增長核心的PD-1抑制劑紅利逐步減弱，而ADC領(lǐng)域增長迅猛，全球市場(chǎng)規(guī)模突破350億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)41.7%，腫瘤治療已進(jìn)入以“ADC+多靶點(diǎn)”為核心的多元競(jìng)爭(zhēng)時(shí)代。
面對(duì)市場(chǎng)格局的變遷，手握昔日“藥王”K藥的默沙東也在加速構(gòu)建“PD-1+ADC”的治療矩陣。2020年，默沙東通過收購VelosBio獲得ROR1 ADC藥物；2022-2023年間，先后與科倫博泰、第一三共等企業(yè)合作，引進(jìn)TROP2 ADC、HER3 ADC、B7-H3 ADC及CDH6 ADC等多款在研產(chǎn)品；并于2023年與C4 Therapeutics合作開發(fā)新一代降解抗體偶聯(lián)藥物……
默沙東的密集動(dòng)作，核心邏輯在于通過聯(lián)合療法延長K藥的生命周期。科倫博泰曾在2023年2月披露的一份投資者交流紀(jì)要中提及，默沙東看重科倫博泰ADC，在很大程度上也是看重與K藥聯(lián)合的潛力，此外，可以通過與K藥的聯(lián)合將本來僅限于末線使用的人群，推進(jìn)至一線甚至更早期人群。
臨床進(jìn)展方面，2023年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)K藥聯(lián)合Padcev（維恩妥尤單抗，靶向 Nectin-4的ADC）一線治療不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。這是首款獲批治療該適應(yīng)癥的PD-1抗體與ADC的聯(lián)合療法。
而在日前召開的2025歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，默沙東發(fā)布KEYNOTE-905最新研究進(jìn)展。據(jù)悉KEYNOTE-905研究旨在評(píng)估不適合順鉑化療的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者中，與單純手術(shù)相比（根治性膀胱切除術(shù)），圍手術(shù)期聯(lián)合使用帕博利珠單抗與維恩妥尤單抗方案的治療效果。
數(shù)據(jù)顯示，在一項(xiàng)針對(duì)不適合或拒絕順鉑治療的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的研究中，K藥聯(lián)合Padcev在新輔助、輔助治療階段均展現(xiàn)出顯著臨床獲益：聯(lián)合組較單純手術(shù)組疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約60%，病理完全緩解率（pCR）高達(dá)57.1%（vs 8.6%）。
默沙東實(shí)驗(yàn)室高級(jí)副總裁、腫瘤學(xué)全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Marjorie Green博士表示，“KEYNOTE?905 研究評(píng)估了帕博利珠單抗與維恩妥尤單抗在該疾病的更早期階段的聯(lián)合應(yīng)用。基于目前的數(shù)據(jù)，該聯(lián)合方案未來可能改變臨床實(shí)踐，有望為該患者群體提供新的治療選擇。”
隨著“PD-1+ADC”持續(xù)釋放的巨大市場(chǎng)前景，不少跨國藥企也紛紛布局以 PD-1抑制劑為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)用。BMS納武利尤單抗+伊匹木單抗（簡(jiǎn)稱“O+Y”）的雙免組合在今年3月新增適應(yīng)癥，適用于不可切除或晚期肝細(xì)胞癌成人患者的一線治療，成為中國首個(gè)且目前唯一獲批的肝細(xì)胞癌一線雙免疫聯(lián)合療法。由此，中國晚期肝細(xì)胞癌的治療步入“雙免時(shí)代”。
國產(chǎn)創(chuàng)新突圍
面對(duì)“PD-1+ADC”的賽道熱潮，中國創(chuàng)新藥企快速跟進(jìn)，憑借自主研發(fā)實(shí)力實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵突破，同時(shí)行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)也向“雙抗/多抗+ADC”的進(jìn)階方向延伸，成為全球腫瘤治療創(chuàng)新的重要力量。
日前復(fù)宏漢霖公布了其PD-L1 ADC HLX43用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的關(guān)鍵更新數(shù)據(jù)。經(jīng)研究者評(píng)估，在鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者（2mg/kg，n=33）中，HLX43的客觀緩解率（ORR）達(dá)33.3%；EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者（n=19）的ORR達(dá)47.4%；在晚期的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者（n=10）中，HLX43仍帶來了顯著的治療獲益，ORR為30.0%，疾病控制率（DCR）達(dá)90.0%。且安全性良好，血液學(xué)毒性低。這些數(shù)據(jù)為HLX43后續(xù)開展大規(guī)模臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
復(fù)宏漢霖執(zhí)行董事兼CEO朱俊博士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，HLX43已披露170例患者的臨床數(shù)據(jù)，其中針對(duì)EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者等的療效數(shù)據(jù)已形成扎實(shí)證據(jù)，為推進(jìn)三期臨床提供了關(guān)鍵指引。基于此，公司計(jì)劃啟動(dòng)8項(xiàng)肺癌三期臨床研究，覆蓋兩個(gè)一線、四個(gè)二線及兩個(gè)三線治療場(chǎng)景。”
上海市肺科醫(yī)院蘇春霞教授也在“2025國際肺癌前沿及創(chuàng)新論壇”上表示，晚期NSCLC已全面邁入免疫治療時(shí)代，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，以PD-L1表達(dá)為核心的分層治療模式已確立為一線標(biāo)準(zhǔn)。為進(jìn)一步提高臨床療效，免疫聯(lián)合ADC、雙特異性抗體及新靶點(diǎn)藥物等創(chuàng)新療法正展現(xiàn)出巨大潛力，但其未來應(yīng)用仍需大規(guī)模臨床驗(yàn)證與精準(zhǔn)生物標(biāo)志物的保駕護(hù)航。而面對(duì)免疫耐藥這一臨床困境，蘇教授強(qiáng)調(diào)，未來必須基于對(duì)耐藥機(jī)制的深刻洞見，設(shè)計(jì)精準(zhǔn)的聯(lián)合策略以逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，為后線患者贏得新的生機(jī)。
加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心Jonathan W. Riess教授進(jìn)一步剖析指出，“免疫耐藥可分為原發(fā)性（或先天性）耐藥和繼發(fā)性（或獲得性）耐藥，且均可由宿主的內(nèi)在因素和外在因素介導(dǎo)，其背后機(jī)制復(fù)雜。當(dāng)前，臨床克服耐藥的策略正多點(diǎn)開花，雙特異性抗體、ADCs、T細(xì)胞銜接器、過繼性細(xì)胞療法、腫瘤疫苗等探索層出不窮。以抗PD-L1 ADC HLX43為例，其有望顯著提高免疫或靶向難治NSCLC患者的抗腫瘤敏感性，為‘冷’腫瘤或難治性腫瘤提供了新的治療選擇。”
而隨著PD-1聯(lián)用ADC的療效被反復(fù)驗(yàn)證后，“雙抗/多抗+ADC”也成為新的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)。如榮昌生物正推進(jìn)CLDN18.2 ADC（RC118）聯(lián)合PD-1/VEGF雙抗（RC148）的研究，用于CLDN18.2陽性的胃食管癌患者，初步數(shù)據(jù)顯示出可觀的緩解率與PFS改善趨勢(shì)。輝瑞在 收購三生制藥PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707后，其腫瘤中心主任明確表示將探索該雙抗與ADC的聯(lián)合應(yīng)用。
中信建投研報(bào)指出，PD-1后時(shí)代，下一代IO+下一代ADC將成為腫瘤領(lǐng)域的制高點(diǎn)，預(yù)期也會(huì)成為MNC（跨國藥企）在腫瘤領(lǐng)域的BD（商務(wù)拓展）重點(diǎn)，“下一代IO領(lǐng)域中，此前MNC探索多年但未出有效成果，當(dāng)下需BD中國創(chuàng)新資產(chǎn)有如PD-1/VEGF，PD-1/IL2加速跟進(jìn)。ADC領(lǐng)域中，MNC曾在Her2/Trop2探索中領(lǐng)先，當(dāng)下開始BD引入中國的新興靶點(diǎn)ADC和雙抗ADC等。”
而關(guān)于BD合作策略，朱俊博士也提及，“合作伙伴需具備充足資金實(shí)力，且深度認(rèn)可公司臨床開發(fā)策略。”隨著臨床研究公布的數(shù)據(jù)確定性越高、越有優(yōu)勢(shì)，公司也越傾向于自主推進(jìn)核心項(xiàng)目。他透露，目前大藥企仍在持續(xù)“掃貨”，公司不排除聯(lián)合開發(fā)（co-development）HLX43的模式。
本文鏈接：腫瘤治療2.0時(shí)代，創(chuàng)新藥競(jìng)逐新高地http://www.sq15.cn/show-9-75049-0.html
聲明：本網(wǎng)站為非營利性網(wǎng)站，本網(wǎng)頁內(nèi)容由互聯(lián)網(wǎng)博主自發(fā)貢獻(xiàn)，不代表本站觀點(diǎn)，本站不承擔(dān)任何法律責(zé)任。天上不會(huì)到餡餅，請(qǐng)大家謹(jǐn)防詐騙！若有侵權(quán)等問題請(qǐng)及時(shí)與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除處理。
上一篇： 堿水面適合湯面還是拌面
下一篇： 真實(shí)生物遞表港交所；新研究從藥物生產(chǎn)中意外發(fā)現(xiàn)超強(qiáng)抗生素