7月26日，中國科學院上海高等研究院（以下簡稱上海高研院）舉辦“國家蛋白質科學研究（上海）設施開放十周年學術論壇”。來自全國各領域的專家學者以及關心國家蛋白質科學研究（上海）設施（以下簡稱蛋白質設施）發展的友人齊聚，共話蛋白質設施的發展與科學創新。
與會人員合影。圖片由上海高研院提供
作為全球首個生命科學領域的綜合性大科學裝置，蛋白質設施現有九大技術系統，建立了從蛋白質樣品制備、結構解析到功能研究的完整技術體系。
“我們的設施有著雙重定位，服務于科研人員和產業界的同時，做好自己的研究，尤其是技術的研究。”蛋白質設施主任吳家睿表示。
打造生命科學研究“三甲醫院”
“正如三甲醫院中有著醫術高明的醫生和配套齊全的先進設備。建設之初，我們就致力于把蛋白質設施打造為生命科學研究的‘三甲醫院’。”吳家睿表示，十年來，蛋白質設施通過整合先進的實驗技術與自主研發的技術平臺，形成了五大能力和九大系統，為生命科學基礎研究和生物醫藥產業提供全方位的技術支持。
蛋白質設施憑借其高性能X射線衍射、冷凍電子顯微鏡、小角X射線散射等先進結構表征技術，與蛋白質設施規模化分子制備系統聯用，建立了基于結構的高通量藥物篩選與優化平臺，實現了藥物研發過程中的結構基礎支持。吳家睿說道：“蛋白質設施能夠為藥物研發提供精準的結構數據，解決了傳統篩選方法中存在的低通量、時間長、成本高等問題，大幅加速了從結構優化到臨床階段的研發進程。”
蛋白質科學的研究需要利用不同時空分辨率的儀器設備解析生物分子的空間結構。蛋白質設施建設了多時空尺度的蛋白質技術平臺，通過多種結構表征技術方法的交叉融合，構建了多技術平臺協同的生物分子動態結構分析平臺，成功實現了蛋白質-小分子、蛋白質-蛋白質、蛋白質-核酸相互作用的結構解析。在抗體藥物設計研究中，蛋白質設施通過該平臺解析了多個抗體與其靶標的結合機制，并優化了藥物的親和力和選擇性。
此外，順應人工智能（AI）時代蛋白質科學發展的趨勢，蛋白質設施聯合上海科技大學建設“中國蛋白質結構數據庫”（PDBc）。2022年，PDBc正式加入國際蛋白質結構數據庫組織，成為繼美國、日本、歐盟之后，全球第四個國家和地區成員，在世界蛋白質結構數據庫的版圖上點亮了中國地標。目前，PDBc注釋審校的數據條目已覆蓋我國本土投遞蛋白質結構數據總量的95%，基本實現完全自主審校，并保持與國際數據庫互聯共享。
與此同時，蛋白質設施不斷完善核心技術規范體系與質量控制機制，積極推動結構生物學相關技術應用領域技術標準的制定與推廣。“蛋白質設施已具備為科研單位、醫療機構、生物醫藥企業提供高質量第三方檢測服務的能力，在提升我國蛋白質科學數據的權威性、規范性和行業認可度方面發揮了積極作用。”吳家睿補充道。
基礎研究和產業應用雙重發力
開放十年來，蛋白質設施已服務全國504家科研單位，支撐2500余個研究團隊、10萬余人次用戶開展實驗研究，全國結構生物學方面的工作，超過50%與蛋白質設施相關。蛋白質設施參與完成的科研課題超過13400項，支持用戶發表高水平研究論文4000余篇（包括136篇CNS論文）。
蛋白質設施充分發揮國家大科學裝置在結構表征、功能解析與技術集成方面的優勢，持續服務國家在生命健康、生物安全、農業可持續發展及生物醫藥產業創新等重點方向的戰略需求，推動多項具有國際影響力的科研成果產出。
結合其在結構表征、高通量篩選與蛋白質結構數據庫等多維度的平臺優勢，蛋白質設施持續賦能我國蛋白質設計與功能分子合成研究。蛋白質設施將支撐用戶實現從頭設計新酶、蛋白質工程、酶催化性能優化等高效研發，并積極推進AI建模與結構表征技術的融合，支撐下一代生物藥物的工程設計與產業轉化。
在幫助我國科學家科技成果轉化方面，蛋白質設施也做出了獨有的貢獻，如助力先諾欣、來瑞特韋上市。蛋白質設施在多項藥物研發工作中也提供了技術支撐，包括雷公藤紅素治療結腸癌的中藥現代化研究、WB436B作為抗胰腺癌藥物的臨床研究等。
“蛋白質設施的一開始偏重于做基礎研究，現在也逐漸加大對產業應用的支持。”吳家睿表示，“我們非常歡迎產業界來跟我們一起探討科學問題，利用蛋白質設施把先進的設備和技術力量結合起來。”
面向生物醫藥、大健康等重點產業，蛋白質設施已構建從原子級結構解析到系統功能驗證的全流程技術服務平臺，積極促進產學研深度融合，參與解決產業用戶在新藥研發、結構優化、生物大分子藥物遞送等環節的技術難題。
目前，蛋白質設施已為超過100家生物醫藥企業提供高端技術服務，覆蓋抗體工程、結構疫苗、細胞治療、藥物遞送系統、合成生物學等領域。針對企業多樣化技術需求，蛋白質設施推出了定制化技術解決方案，并探索聯合實驗室共建、平臺共用、數據共享等多種合作機制，推動科技成果高效轉化落地。
服務用戶的同時，蛋白質設施積極開展與國際先進儀器生產廠家的合作，共同進行技術開發和推廣運用，如與美國賽默飛公司共建“蛋白質動態分析聯合實驗室”，與德國布魯克公司合作建立“生物核磁技術開發與用戶服務中心”。
“十年來，蛋白質設施始終面向人民生命健康領域的重大需求，為生命科學研究和成果轉化發揮了重要作用。”吳家睿說道。
向蛋白質設施2.0進發
吳家睿介紹，目前蛋白質設施正在主要圍繞兩個問題開展布局。
首先是面向科學前沿，開展蛋白質動態結構研究。目前，結構生物學已經取得了長足的發展，眾多重要蛋白分子結構得到解析，為理解生命科學、新藥研發等做出了系列貢獻。然而，已解析的蛋白結構大多為靜態結構，無法直觀反映其在生命體中的動態變化過程。
針對此問題，一大解決路徑是開展基于分子動力學計算機的蛋白質動態結構模擬。“一個蛋白質包含了上百萬個原子，算力需求非常大。”吳家睿指出，“如果用現在的CPU或者GPU，模擬一個百萬量級原子的蛋白需要十幾年甚至更長時間，顯然是走不通的。”
基于中國科學院自動化研究所原所長王東琳團隊開發的MaPU代數處理器，上海思朗科技有限公司自主研發了“天穹”計算機，性能較GPU及傳統超算系統提升2～4個數量級。
在整合實驗技術的基礎上，蛋白質設施已與上海思朗科技有限公司簽署合作協議。“我們將發揮雙方優勢，通過建設生物大分子動態結構的分子動力學計算平臺，形成實驗數據和計算數據相互促進的閉環。目標是在微秒到納秒時間尺度模擬蛋白質的動態構象變化，揭示其在生物過程中的功能機制，進而服務于新藥研發等領域。”吳家睿說道。
另一個則是面向國家戰略需求開展蛋白質智造。無細胞合成是合成生物學的顛覆性技術，也是各國在積極布局的重要方向。
吳家睿強調：“人工智造蛋白并不遙遠。”2022年，中國科學技術大學教授劉海燕與合作者，突破傳統蛋白設計依賴于天然蛋白質模板的局限，采用數據驅動策略，開辟了一條全新的蛋白質從頭設計路線。團隊從頭設計合成的蛋白的空間結構正是由蛋白質設施解析獲得。
如今，蛋白質設施也正在積極布局智能蛋白質設計與制造平臺。蛋白質設施將對PDBc數據庫與計算框架進行升級，并攜手康碼（上海）生物科技有限公司，聯合打造全球首個高通量的“DNA-to-Protein蛋白質體外無細胞合成”智能制造裝置。
“裝置集蛋白設計、功能預測、體外合成于一體，形成設計-合成-驗證全流程，支持非天然蛋白設計、酶活性調控因子的構建、可控模塊化蛋白系統等前沿合成生物研究。”吳家睿表示，“基于裝置，我們也希望打造蛋白序列設計、性能檢驗、實驗數據互相推動的蛋白質智造‘閉環’。”
“如果說蛋白質設施的1.0版本是為生命科學研究提供技術服務的‘綜合性三甲醫院’，2.0版本則是‘數據生產力平臺’。”吳家睿認為，在十周年的新起點上，蛋白質設施的新定位是“世界級蛋白質科學研究與智造基地”，不僅更好服務科學界和產業界用戶，而且能夠支持有關大科學計劃的實施。
本文鏈接：這個大科學裝置十周年服務10萬余人次http://www.sq15.cn/show-11-23842-0.html
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