中國科學院生物物理研究所王立堃團隊研究揭示，內質網應激誘發的細胞未折疊蛋白響應（UPR）信號通路PERK和IRE1α能夠降低溶酶體酸度，抑制MVB和溶酶體的融合，從而減少溶酶體對MVB的降解，促進小鼠黑色素瘤細胞的外泌體分泌。該研究為理解細胞應激下的物質轉運提供了新視角。相關論文7月21日發表于《生物化學雜志》。
細胞通過囊泡運輸實現蛋白質和脂質等物質的分泌和交流。除經典的內質網-高爾基體分泌途徑外，外泌體作為一種由多囊泡體（MVB）與細胞膜融合釋放的囊泡，參與細胞間物質傳遞。外泌體分泌受細胞應激狀態調控，尤其在內質網應激條件下會明顯增加，但其調控機制尚未完全明了。
團隊利用毒胡蘿卜素（Tg）誘導內質網應激激活UPR，發現敲除IRE1α顯著減少細胞外囊泡（EVs）的分泌，而單獨敲除PERK影響不明顯。蛋白質組分析表明這些EVs主要來源于內吞途徑，屬于外泌體。敲除PERK導致IRE1α下游XBP1s蛋白上調，提示IRE1α在內質網應激時可部分補償PERK缺失的功能。進一步使用IRE1α抑制劑KIRA8，發現抑制IRE1α時，PERK缺失才會減少外泌體分泌，表明兩條通路協同促進外泌體釋放。
此外，研究發現PERK缺失會提升溶酶體酸度和活性，促進MVB與溶酶體融合，加快MVB降解，抑制外泌體分泌。PERK下游轉錄因子ATF4通過抑制溶酶體膜上質子泵V-ATPase的組裝，降低溶酶體酸化，從而調節其活性。此前團隊發現胞質Ca2?可特異結合并激活PERK，受到啟發后通過離子霉素提高胞質Ca2?濃度，成功激活PERK，獨立于內質網應激條件誘導外泌體產生。
中國科學院生物物理研究所王立堃研究員為該論文的通訊作者，已畢業博士周仕新為論文的第一作者。該研究受到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項以及中國科學院青年交叉團隊項目的資助。
相關論文信息：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(25)02354-3/fulltext
本文鏈接：研究揭示未折疊蛋白響應調控外泌體分泌的新機制http://www.sq15.cn/show-11-24079-0.html
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