近日，中國科學院深圳先進技術研究院聯合中山大學孫逸仙紀念醫院、廣州國家實驗室、哈佛大學醫學院的團隊在《自然—醫學》發表最新研究。研究團隊證實了腫瘤微環境中的免疫衰老是導致免疫治療耐藥的關鍵因素，并在動物模型和二期臨床試驗中，證實抗衰老藥物聯合免疫治療顯著提升頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）患者治療響應率，且大幅降低毒副作用。該研究為實體瘤免疫治療提供了突破性策略。
研究團隊最初通過一項二期臨床試驗發現，盡管新輔助化療聯合免疫治療在頭頸鱗癌患者中取得了47.9%的病理完全緩解率，但仍有部分患者對治療無響應。通過單細胞多組學分析，研究人員發現這些無響應患者的腫瘤微環境中存在明顯免疫衰老特征。其中，負責啟動免疫答應的“初始力量”——CCR7?CD4?幼稚T細胞和維持長期免疫記憶的關鍵細胞——CD27?記憶B細胞比例顯著降低，T細胞受體、B細胞受體克隆多樣性下降，同時p16/p21衰老標志物表達升高。
團隊還構建了免疫衰老相關基因集評分系統，證實無響應患者的T細胞和B細胞具有更高的IAGs評分，并且發現IGF1?巨噬細胞比例升高與CD4?幼稚T細胞減少呈負相關，揭示了免疫衰老是導致治療耐藥的關鍵機制。
為了驗證干預策略，研究團隊在多種動物模型中測試了抗衰老藥物聯合免疫治療的療效。在衰老小鼠模型中，與單用PD-1抑制劑或聯合化療相比，PD-1抑制劑聯合達沙替尼和槲皮素（D+Q）治療顯著減少了腫瘤病灶并延長了生存期。該聯合治療降低了腫瘤內免疫細胞的衰老標志物表達，同時增加了CD62L?CD44?幼稚CD4?T細胞比例。這一效果在早衰小鼠模型、膀胱癌和乳腺癌移植模型中同樣得到驗證。
基于前期研究結果，團隊開展了首個抗衰老藥物聯合免疫治療的二期臨床試驗（COIS-01）。24例可切除頭頸鱗癌患者在接受“替雷利珠單抗聯合達沙替尼和槲皮素”的新輔助治療后，33.3%達到主要病理緩解，其中包括16.7%的病理完全緩解率，顯著優于歷史免疫單藥治療數據。
此外，該方案的3至4級治療相關不良反應發生率僅為4.2%，低于化療聯合免疫治療的51%。治療后患者腫瘤內CCR7?幼稚T細胞增加，衰老標志物表達降低，為這種創新聯合策略的臨床轉化提供了有力支持。
該研究首次系統性地揭示了免疫衰老在腫瘤免疫治療耐藥中的關鍵作用，并創新性地提出抗衰老藥物聯合免疫治療的策略。這一聯合方案不僅提高了病理緩解率，還大幅降低了治療相關副作用，展現出良好的轉化潛力。
該研究開啟了免疫聯合抗衰老治療實體瘤的新方向，針對腫瘤免疫治療響應率低的臨床瓶頸問題，為改善治療效果提供了新思路。研究人員介紹，未來，如何篩選或選擇更強的抗免疫衰老靶向藥物、優化劑量和給藥頻率、免疫和抗衰老藥物在術后或標準治療后的維持階段如何應用都值得進一步研究。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03873-7
本文鏈接：科學家證實免疫衰老是免疫治療耐藥的關鍵因素http://www.sq15.cn/show-11-25321-0.html
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