在人類與心血管疾病的漫長斗爭中，心臟支架的發明與應用是一個非常重要的轉折點。這根微小卻至關重要的金屬網狀管，為無數患者在堵塞的血管中撐起一片“天地”，為血流重建通道，守護著他們的生命與健康。然而，這位“衛士”的材質本身，也潛藏著一絲風險，一種名為“鎳”的金屬元素，對部分人群而言，可能從“守護神”變為“致敏源”。
近日，采用中國科學院金屬研究所原創材料制造，并與企業合作開發的全球首款高氮無鎳不銹鋼心血管支架產品正式獲得國家藥品監督管理局注冊批準，標志著這一全球首創產品正式獲準進入中國市場，將為我國廣大心血管疾病患者，尤其是鎳過敏患者，提供了更安全有效的介入治療新選擇。
“這條路我們走了將20多年，背后是我們團隊科研人員直面臨床痛點、持之以恒的堅守與探索。”團隊負責人、金屬研究所研究員楊柯說，“我們的目標，是讓所有存在鎳過敏困擾的患者能夠找到專屬于自己的‘守護神’。”
高氮無鎳不銹鋼心血管支架。受訪者供圖
潛伏于醫療器件中的“隱形威脅”
鎳是一種銀白閃亮的金屬元素，常被加入到鋼鐵材料中，起到提高性能的重要作用。從日常生活中使用的硬幣、首飾、眼鏡架、牛仔褲扣，到各種廚房餐飲用品，乃至部分植入醫療器械，它幾乎無處不在，堪稱工業領域中的“多面手”。
然而，這位“多面手”對部分人群而言，卻潛藏健康威脅。據統計，鎳過敏是全球最常見的接觸性過敏之一，其典型癥狀包括接觸部位的皮膚紅腫、劇烈瘙癢、丘疹或濕疹，嚴重時甚至可能出現水皰和滲出，是一種典型的IV型遲發型超敏反應。
“鎳過敏人群大約在10%左右，尤其在女性中比例較高，很多人甚至并未意識到自己對鎳過敏，比如帶一些首飾、腰帶的時候會皮膚紅腫，日常生活中容易恢復，因此常常被忽視。”團隊主要成員王青川副研究員說，“但醫用器械一旦引發鎳過敏，后果可能嚴重得多。一般含鎳的器械對鎳過敏患者是禁忌使用的。”
在醫療領域中，介入支架技術已成為治療心血管狹窄最有效的手段之一，其使用的金屬材料會直接影響療效和長期安全性。目前，市場上主流的心臟支架材料是316L不銹鋼和L605鈷鉻合金。然而，這兩種材料中都含有一定比例的鎳元素，含量通常在10%以上。對鎳過敏患者而言，植入此類支架后會使血管發生再狹窄的風險顯著上升。
“21年代初期，心血管支架在我國依賴于進口，價格昂貴。我原本是做鋼鐵材料研究的，注意到這一點以后，我就想著能不能把方向延伸到心血管支架制造。此后，我們團隊成功地開發出了316L不銹鋼心血管支架，并于2003年獲得中國首個相關產品注冊證。”楊柯回憶道。成功開發出國產316L不銹鋼支架后，他的目光并未停留于此。“在開發過程中，我們注意到了鎳過敏這一現象。盡管并不是所有的鎳過敏患者都必須接受支架治療，但這確實構成了一個醫療風險，不容忽視。”
這在當時看來或許“小眾”，卻直指患者安全的深層需求，成為了團隊創新的起點——開發一種完全不添加鎳元素的生物相容性更優的新型醫用不銹鋼材料，為患者鍛造一面更為“純凈”的生命之盾。
“以氮代鎳”的破局之路
然而在傳統不銹鋼材料中，鎳是確保材料穩定組織結構和良好加工性能的關鍵元素。去除鎳，意味著必須找到另一種元素來替代其作用，同時還要確保新材料具備優異的力學性能、耐腐蝕性和生物相容性。
“以氮代鎳這一思路早在上世紀就有人提出了，所以在尋找替代材料的時候，我們第一時間就想到了氮元素。”楊柯說。
然而，這條創新之路充滿挑戰。在材料設計上，氮在傳統意義上通常被視為鋼鐵材料中的雜質元素，要實現有效替代，必須使氮在鋼中均勻分布，做到精準調控，最大限度地抑制其不利影響。
“我們引入了熱力學計算與先進的實驗研究方法，放棄了傳統的鎳當量公式，建立了能夠準確預測組織結構穩定性的氮當量公式，確保高氮無鎳不銹鋼具有穩定的奧氏體組織，避免出現鐵磁性。”王青川表示，“與其他合金元素常常以固態形式存在不同，純氮在常溫常壓下是以氣體的形式存在，空氣中78%就是氮氣，進入鋼后才成為了固體的重要組成部分，所以氮在鋼中的作用也很特殊。我們發現氮在不銹鋼基體和鈍化膜中以特殊的團簇形式存在，這些團簇對不銹鋼的優異性能發揮了關鍵作用。這些新發現突破了以往基于傳統含鎳不銹鋼的認識，對利用高氮合金化思想指導新型高性能材料開發十分重要。”
采用“以氮代鎳”的材料設計策略后，楊柯團隊開發出我國首個高氮無鎳醫用奧氏體不銹鋼新材料（Fe18Cr15Mn3Mo1N），其中不銹鋼中的氮含量要求達到0.8%以上，不銹鋼性能達到了國際先進水平。
“以氮代鎳后，不銹鋼獲得了更優的生物相容性。另外，在幾乎不降低塑性的同時，其強度大幅提升至316L不銹鋼的2倍，與L605鈷鉻合金相當，保障了支架更高的力學安全性。”王青川介紹道。“一般來說，材料的強度和塑性是一對矛盾體，就像陶瓷擁有高強度，但是很脆；塑料柔韌性很高，但是強度很低。高氮無鎳不銹鋼兼具高強度和高塑性的特性，使支架在保證足夠支撐力的前提下，可以大幅減薄支架壁厚度，減少了其對血管的刺激作用，并同時具有更好的柔順性，從而更有利于血管內皮修復，降低發生再狹窄風險，臨床的操作性和適應性更強。”
此外，該材料的耐局部腐蝕性能也大幅提升，是316L不銹鋼的2倍以上，有效降低了支架因局部腐蝕引發的力學失效風險。該材料同時還兼具更為優異的抗凝血性能與血液相容性，使其成為制造血管支架的理想材料。
然而，材料的成功僅僅是“萬里長征第一步”。將實驗室的“樣品”轉化為可用于救人的“產品”，后續的大量性能檢驗、大動物實驗、大規模臨床試驗、申請醫療器械注冊證、市場應用推廣等還面臨著諸多難題和挑戰。“第二個考驗就是考驗我們的耐心，看我們能否堅持走下去。”楊柯感慨到。
作為第一個“吃螃蟹”的醫療器械，評審極為謹慎嚴格。“越是新……你要提供的證據就越多。”楊柯說。從材料性能表征、生物安全性評價，到產品有效性驗證，再到最終的大規模臨床試驗，團隊需要提供海量、嚴謹的數據。他們最終與企業合作，在全國多家醫院招募上千例患者進行臨床試驗，逐步地收集到了有效數據。
在臨床實驗期間，也發生了一件令團隊成員都十分欣慰的故事：一位年過六旬、已確診鎳過敏的心臟病患者，主動想要參加該支架的臨床試驗。植入后至今已有七八年，身體狀況良好，未出現任何過敏或血管再狹窄問題。這個真實的案例，為團隊的研究價值提供了有力的“注腳”。
經過研究團隊的艱苦努力，該創新支架產品于2021年1月首先獲得歐盟（CE）三類醫療器械產品認證，拿到了進入國際市場的“護照”，之后于2022年5月通過國家藥監局醫療器械技術審評中心的創新醫療器械特別審查程序，最終于2025年7月獲得由中國國家藥品監督管理局（NMPA）頒發的中華人民共和國醫療器械注冊證（國械注準20253131417）。
科學研究要直面“痛點”
高氮無鎳不銹鋼心血管支架創新產品獲得市場“準入證”后，對于團隊來說并非終點，而是新征程的起點。
談及該產品的市場意義，楊柯表示：“從理論上看，高氮無鎳不銹鋼具備顯著的材料優勢，尤其針對鎳過敏人群，它提供了一種更安全、更可靠的心臟支架解決方案。”他進一步強調，該創新材料的應用遠不限于心血管領域，未來還可拓展至腦血管支架、骨科植入物等多個醫療方向，臨床應用的潛力巨大。
回顧20余年研發歷程，楊柯將創新醫療器械的成功歸結為兩大核心要素：一是精準識別臨床痛點，二是持之以恒的科研堅持。“做生物材料，關鍵要直面真實是臨床需求，致力于解決問題而不是回避問題，”他表示，“科研人員必須深入一線，了解醫生和患者需要解決的實際問題。僅僅停留在文獻層面，或盲目追逐熱點，很難實現真正有價值的轉化。”
找準痛點后，堅持才是后續能實現突破的關鍵。楊柯坦言，從材料研制、產品開發到注冊申報，整個過程漫長且充滿挑戰，“沒有堅持，前期所有努力都可能歸零”。
這種“堅持”的理念也貫穿于他的人才培養中。作為已培養百余名博士的導師，楊柯尤為注重學生在科學研究中的執著精神與應對困難的能力。團隊成員王青川回憶道：“剛到金屬所攻讀研究生的時候，楊老師就將解決高氮無鎳不銹鋼發展瓶頸問題的艱巨任務交給了我，對我充分信任并且親自指導，不斷鼓勵我在困難中堅持探索，最終我們團隊成功實現了技術突破。”正是因為楊柯致力于營造開放平等的團隊氛圍，使得學生既能夯實專業基礎，又能激發創新想象力，在重大項目中快速歷練成長。
楊柯（右）和王青川（左）正在討論問題。受訪者供圖
雖然已經年近退休，但是楊柯的創新步伐并未停歇。他目前正積極推進具有抗感染功能的新型金屬骨科植入器械創新產品的注冊證申報，旨在破解植入醫療器械相關感染的臨床難題。
“我們還有很多事情要做，希望幫助更多的原創醫療器械產品找到落地應用的出口。”他也期待團隊未來能夠在“繼承中發展”，聚焦于具有全球意義的創新生物材料及應用，推動它們從實驗室走向手術臺，造福更多患者。
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