“今年的諾貝爾獎成果證明人體免疫系統(tǒng)運作的規(guī)律有陽（活化）的一面，也就有陰（抑制）的一面。”10月6日，浙江大學求是特聘教授、免疫學研究所所長王青青在解讀今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎時告訴科技日報記者，獲獎者的貢獻是發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)中一群能夠精準地控制免疫反應，防止自身免疫性疾病，從而讓人體免疫達到精妙平衡的細胞，并解析了其發(fā)揮功能的關(guān)鍵機制。
因在外周免疫耐受方面的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)，美國科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯迪爾（Fred Ramsdell）和日本科學家坂口志文（Shimon Sakaguchi）共同獲得2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。諾貝爾基金會揭曉獎項并公布獲獎理由：他們的發(fā)現(xiàn)對于理解免疫系統(tǒng)運作具有決定性意義。
什么是外周免疫耐受？諾獎獲得者的發(fā)現(xiàn)為什么證明了“陰陽”平衡對于生命的重要性？
補上“陰陽調(diào)和”的關(guān)鍵拼圖
一直以來，T細胞被認為是英勇無畏的戰(zhàn)士，它們識別機體內(nèi)的外來者并殺傷和清除它們，比如正是因為有了強大的T細胞，腫瘤細胞和病原體等才不會攻占身體。
但“英勇”是一把雙刃劍。T細胞的殺傷力過于強大，當出現(xiàn)識別誤差時，難免會攻擊自身。“免疫應答要被控制在一個合適強度上，那些自身反應性的、過度活化的T細胞需要被抑制。”王青青表示，這種抑制被稱為“免疫耐受”。機體如何既發(fā)揮保護性免疫又避免自身免疫的外周耐受機制一直不太清楚。
針對這樣的未解之謎，獲獎科學家坂口志文認為，免疫系統(tǒng)無疑需要有一種抑制性的細胞群體，能夠阻止T細胞對自身組織發(fā)生反應和免疫過度活化，才可以保護身體免受自身免疫性疾病的侵害。他首次發(fā)現(xiàn)了這一類此前未知的免疫細胞——調(diào)節(jié)性T細胞。
“調(diào)節(jié)性T細胞的發(fā)現(xiàn)，讓我們找到了自身免疫系統(tǒng)不會對自身起反應的‘剎車’，補上了平衡的關(guān)鍵一環(huán)。”王青青解釋，調(diào)節(jié)性T細胞通過分泌抑制因子等方式，精準調(diào)控免疫反應強度，既避免“剎車失靈”導致自身免疫病，又防止“剎車過緊”降低抗感染能力。
打開調(diào)節(jié)免疫的“新大門”
2001年，布倫科與拉姆斯迪爾通過研究一種易患自身免疫性疾病的小鼠品系發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵基因Foxp3，并證明該基因的突變也會導致人類患上嚴重自身免疫性疾病。2003年，坂口志文將Foxp3基因突變與調(diào)節(jié)性T細胞聯(lián)系起來，不僅印證了調(diào)節(jié)性T細胞的功能，也找到了關(guān)鍵的分子“開關(guān)”。至此，外周免疫耐受形成了從細胞到基因的完美“閉環(huán)”。
“此次獲獎的系列發(fā)現(xiàn)，揭示了免疫相關(guān)疾病的致病機理。”上海海洋大學特聘教授楊光華表示，如果調(diào)節(jié)性T細胞的調(diào)節(jié)能力不足、數(shù)量少或功能不全的話，會導致免疫過激，攻擊自身機體組織，誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)疾病。
機理的揭示讓包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等在內(nèi)的自身免疫系統(tǒng)疾病走出傳統(tǒng)治療終身用藥且副作用顯著的困境。腫瘤治療也有望迎來更具突破性的療法。
“CAR-T療法（一種T細胞免疫療法）是活化T細胞去殺傷腫瘤，而靶向獲獎者發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細胞則可以換一個角度來幫助腫瘤的治療。”王青青表示，在腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性T細胞會過度積累，強烈抑制抗腫瘤T細胞本該發(fā)揮的殺傷力，幫助癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的“追殺”。研究人員依據(jù)諾獎的發(fā)現(xiàn)，靶向性地開發(fā)療法，選擇性地去除腫瘤區(qū)域的調(diào)節(jié)性T細胞，松開腫瘤微環(huán)境中被踩緊免疫“剎車”，讓免疫細胞能夠恢復全力攻擊腫瘤細胞的活力，可為免疫療法提供新方向。2018年獲得諾獎的“免疫檢查點療法”所帶來的臨床益處，例如抗 CTLA-4單克隆抗體治療，部分歸因于其靶向了腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細胞。同時，通過增強調(diào)節(jié)性T細胞的功能或增加其數(shù)量，研究人員致力于開發(fā)新的治療方法從而防治自身免疫性疾病。未來仍需進一步探索調(diào)節(jié)性T細胞和效應性T細胞的特異性匹配機制，以及如何通過藥物或細胞療法來增強這種機制，以利于改善自身免疫性疾病，并有望為其他免疫相關(guān)疾病提供新的治療思路。
調(diào)節(jié)性T細胞的臨床應用正在路上。楊光華表示，近年來，中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展迅速，我國的科學家已經(jīng)開展了相關(guān)研究。例如，上海交通大學講席教授、細胞和基因治療研究院院長鄭頌國團隊發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸能夠在炎癥環(huán)境中維持人自然調(diào)節(jié)性T細胞的抑制功能，該成果已發(fā)表于《美國國家科學院院刊》（PNAS）上，相關(guān)臨床研究項目也在推進中。
“以諾獎成果為起點，更多的成果將助力外周免疫耐受成果用于疾病的治療。”楊光華說。王青青也表示，相信相關(guān)研究未來將開啟“加速鍵”，助力臨床應用的進一步成熟。
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