文｜《中國科學報》記者 趙廣立 馮麗妃 李晨 張思瑋 見習記者 蒲雅杰 江慶齡
“一個也沒預測到，但他們的獲獎實至名歸。”
Fred Ramsdell（左）、Mary Brunkow（中）和 Shimon Sakaguchi。圖片來源：F. Ramsdell, Institute for Systems Biology, Michaela Rihova/CTK Photo/Alamy
10月6日下午，2025年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉后，《中國科學報》直播間一時間被“爆冷”的氣氛籠罩。但很快，幾位解讀嘉賓都認可，這項揭秘免疫平衡機制的研究值得一個諾獎，“只是時間問題”。
2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本科學家坂口志文（Shimon Sakaguchi），他們“因其在外周免疫耐受領域的發現而獲獎”。
特別值得一提的是，三位獲獎的科學家在獲得諾獎之前都是科學道路上默默無聞的耕耘者：瑪麗·E·布倫科在作出重要發現時還只是一位“普通的研究員”，一直專注于尋找致病基因或靶點；弗雷德·拉姆斯德爾開放、熱情，哪怕只是得到一個好的數據也會跑去慶祝；坂口志文當年的研究在最開始不被主流認可，甚至被認為是“偽科學”，一度找不到正式教職。
《中國科學報》：剛剛2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）等三位科學家。對于這個結果，你有什么感想？
中國科學院微生物研究所研究員、調節性T細胞研究組組長周旭宇：很意外。因為在2017年，這個領域已經獲得過一個與諾獎級別相當的“克拉夫特獎”，該獎同樣由瑞典皇家科學院授予。學界通常認為，獲得此獎后再度獲得諾獎的機會不大。當時獲獎的科學家就包括坂口志文（Shimon Sakaguchi）和弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell），所以大家認為不太會再獲諾獎。
中國科學院國家納米科學中心研究員胡志遠：我在美國霍普金斯醫學院博士畢業以后，去了美國西雅圖系統生物學研究所(Institute for Systems Biology, ISB)，和瑪麗 做了同事。瑪麗得獎讓我喜出望外。
清華大學醫學院常務副院長、教授祁海：實至名歸，可以說是眾望所歸，只是時間問題。盡管此前業內有不少人預測，今年的獎項可能會更偏向于臨床醫學方向，畢竟這一領域的突破往往與具體疾病治療直接相關。但坂口志文等人的發現，其深遠影響早已超越了單純的生理機制探索。
中國醫學科學院基礎醫學研究所教授黃波：得知這次諾獎的結果，我并沒有感到特別意外。貢獻最大應該是日本科學家坂口志文，這也是圈內的共識。
《中國科學報》：大家可能會詫異，布倫科為什么會獲獎，而且排在第一順位？
胡志遠：瑪麗很擅長于計算，而ISB也正是以計算“起家”，在遺傳數據、軟件工程和計算資源方面投入巨大。從她的獲獎詞可以看出，主要是基于她在2001年發表在《自然-遺傳學》的一篇研究，在這篇論文中她發現了突變小鼠的致病基因（Foxp3），這個基因點位對于Treg是非常重要的，它在Treg的故事中扮演著重要的角色。
《中國科學報》：你跟幾位獲獎者是否有過交集？他們給你什么樣的印象？
周旭宇：我跟弗雷德和坂口志文交集較多，有合作，也有競爭。比如，我在美國做研究時，與弗雷德的實驗室有直接的合作，我們最早用的Foxp3抗體和認證試劑就是從與弗雷德實驗室的合作中獲取的。我們與坂口志文更多是“對手”競爭關系。在投稿過程中，他經常是我們的審稿人，他是個非常嚴肅、嚴格的科學家，對論文質量要求極高。
《中國科學報》：幾位獲獎者身上，有什么特質特別吸引你？
祁海：坂口志文是一位典型的日本科學家，他謙遜、話不多，但內心極為堅定，甚至有些固執。他當年的研究，在最開始是不被主流認可的。他甚至一度找不到正式的教職工作。但他篤信自己追尋的答案是存在的，無論外界如何質疑，他都心無旁騖地沿著那條路走下去。
這提醒我們一個深刻的道理：重要的科學發現，往往在誕生之初會被視為異端，或被認為沒什么意思，不被認為是“真正的科學”。你必須有勇氣面對質疑，忍受長期的冷遇與否定。
黃波：在過往的線下學術活動中，我和坂口志文有過不止一次的交流。今年在維也納召開的國際免疫學大會，我倆都做了報告，并且住在同一個賓館里。
參加學術會議時，坂口志文總是和他的夫人在一起，他還會向別人很客氣地介紹他的夫人，能感覺到他們的感情非常好。坂口志文的酒量不是特別大，他的學生愛幫他擋酒。
周旭宇：弗雷德和坂口志文兩人給人的感覺完全是“一正一反”。坂口志文是一位非常低調、嚴謹的日本科學家，而弗雷德則是一位非常開放、熱情的美國人。
坂口志文最讓人敬佩的是對科研的堅持。在調節性T細胞概念提出之前，20世紀五六十年代，免疫學界曾有一個很熱的概念叫“抑制性T細胞”，但在20世紀80年代，這個概念基本上被否定，甚至被認為是“偽科學”。在當時幾乎沒人再相信抑制性T細胞的科研環境下，坂口志文還能堅持做相關研究，這份定力非常難得。
坂口志文在1995年那篇里程碑式的論文中，發現了CD25可以作為關鍵表面標志來分離調節性T細胞，但投稿過程并不順利，最終發表在《免疫學雜志》（影響因子五六分左右）。以今天的標準，這項成果的首次發表，或許會顯得“平淡無奇”，但他堅持了下去。
特別是，坂口志文早期在日本時處境艱難，沒有自己的實驗室，還是一名需要一半時間看病人的臨床醫生，只能兼職做科研。他的成果在初期不被認可，即使在那篇里程碑論文發表后，仍備受質疑，直到Foxp3基因被弗雷德鑒定出來，并與調節性T細胞聯系起來后，大家才慢慢接受。這中間的挫折非常大，我非常敬佩他。他平時看起來就是個非常普通的人，但工作做得非常出色，文章質量高，重復性非常好，展現了科學家最基本的態度。
《中國科學報》：弗雷德呢？他是一個怎樣的科學家？
周旭宇：弗雷德則完全不同。他性格很陽光，是個典型的美國科學家。我印象中，當他得到一個好的數據，比如鑒定出Foxp3時，他會非常高興地跑去慶祝，我幾次和他接觸都是在學術會議間隙或者酒吧里。他和我的導師Jeff Bluestone關系也很好，后來他們還共同創立了Sonoma Bio公司，致力于利用Treg細胞開發下一代自身免疫病療法。
《中國科學報》：很多人對瑪麗·E·布倫科不很了解。在你的印象中，她是怎樣的一位科學家？
胡志遠：我相信在此之前，很多人都沒怎么聽說過她。首先，她不是在一個很熱門的領域的“大PI”；其次，瑪麗的確是非常低調的一位科學家，除了研究方向上的同行對她有所了解之外，可以說是一直默默無聞。
瑪麗當時在ISB和我一樣，只是ISB一兩百位“普通的研究員”中的一員，大家都是自己申請課題、找基金項目，努力在自己興趣領域開展一些研究方向。她在ISB的研究主要聚焦于尋找一些疾病的致病基因，后續的一些研究也在找其他的靶標。
《中國科學報》：請你用通俗的語言，解釋一下今年的獲獎成果到底解決了什么核心科學問題？
北京大學藥學院客座教授、科普作家李治中：這項諾獎成果的核心是發現并且研究了免疫系統的負向調節劑，或者叫做免疫系統的“保安”——調節性T細胞（Treg），這些細胞能阻止免疫細胞攻擊我們自身。
在我們的免疫系統中，免疫系統一旦識別到一些抗原就會進行攻擊，正常情況下這些抗原來自細菌、病毒等外來病原體。但問題在于，免疫系統有時候難免會識別到來自我們身體里面的抗原。而Treg細胞的作用是阻止人體的免疫細胞——尤其是T細胞攻擊我們自己的身體。這就是免疫系統能夠維持對自身抗原的耐受性。
在這三位科學家的研究之前，大家認為免疫耐受僅是通過在胸腺中清除潛在有害的免疫細胞（這一過程稱為中樞耐受）而形成的。然而，研究人員發現并不是所有細胞在胸腺里面都能被剔掉，這就引出了一個關鍵問題：這些沒有在胸腺里被剔除掉，但又能夠識別自身抗原或者被激活的細胞，到了人體的外周免疫系統為什么沒有被攻擊？
1995年，日本科學家坂口志文通過動物實驗有了一個重要發現：有自身免疫性疾病的小鼠，通過移植正常小鼠的細胞能夠控制它體內過于活躍的T細胞。這項發現揭示，免疫系統更為復雜，移植進去的正常T細胞里含有一些有抑制作用的T細胞，這類細胞保護身體免受自身免疫性疾病的侵害，后來這些T細胞亞群被命名為調節性T細胞（Treg）。
2001年，瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾做出了另一個關鍵發現。他們揭示了某種特定小鼠品系為何特別容易患上自身免疫性疾病的原因。他們發現這些小鼠的一個基因發生了突變，他們將該基因命名為Foxp3。他們還證明了人類對應基因的突變會導致一種嚴重的自身免疫性疾病。
《中國科學報》：這項突破對于這個領域而言，重要性在哪里？
祁海：1995年，坂口團隊在《免疫學》上發表了那篇里程碑式的論文，首次發現了表面分子CD25可作為調節性T細胞（Treg）的關鍵標志物。當時，CD25并非Treg細胞獨有，其他免疫細胞也表達它，因此其重要性并未被立即洞悉。但坂口團隊敏銳地抓住了它。
正是這個“不完美”的標志物，成為了打開新世界大門的鑰匙。它讓全世界的科學家第一次能夠真正分離、富集并研究這群神秘的細胞。你可以進行功能實驗，可以做細胞回輸，可以驗證它們的抑制能力。如果沒有這個突破，整個外周耐受領域可能還要在黑暗中摸索更久。
目前，這一基礎發現已催生了全球超過250項臨床試驗。在癌癥治療中，科學家試圖抑制或清除Treg細胞，以解除免疫系統的“剎車”；而在自身免疫病和器官移植中，則希望增強Treg細胞的功能，以重建免疫耐受。
《中國科學報》：坂口志文的文章發表起初受到過質疑，這背后有什么樣的故事？
黃波：1995年，坂口志文就發現了調節性T細胞。他認為，這群細胞具有抑制免疫的功能，但是當他投稿給《免疫學雜志》（這其實是當時最主流的免疫學專業期刊）時，起初這篇文章被編輯拒稿了。這位編輯自己也是一名免疫學家，他讓學生在實驗室里重復了坂口志文的實驗，發現實驗結果可以重復，于是邀請他再次投稿，這篇文章最終得以問世。
《中國科學報》：你認為這項成果獲獎的科學價值體現在哪里？
威立（Wiley）高級編輯主任雷蕾：這項工作本身具有非凡的科學意義，它不僅深化了我們對生命基本規律的理解，更為一型糖尿病、類風濕關節炎、多發性硬化等眾多病因未明的自身免疫性疾病，提供了關鍵的理論解釋和潛在的治療靶點。
李治中：我覺得這是非常簡單和清晰的一個邏輯，讓我們知道任何事情都是有平衡的，任何事情都不能走極端，我們身體里面真的是天然地進化出了維持平衡的一個狀態。這種平衡觀對公眾理解免疫系統具有重要啟示——人體好不容易才進化出了這種平衡，讓免疫系統的反應不要那么高的，所以不要盲目追求提高免疫力。
黃波：重點在于觀念的轉變。以往大家認為，T細胞就是發揮免疫效應功能，如攻擊病毒感染的細胞，或者是殺傷腫瘤細胞。但是因這個發現，認識到T細胞也會發揮抑制免疫的功效，這就如同中國傳統哲學思想強調的陰陽平衡一樣，我們機體整個的免疫系統也需要平衡。
《中國科學報》：Treg相關研究尚未在臨床應用上有太多展現，你對此怎么看？
雷蕾：目前基于Treg的療法尚未大規模應用于臨床，這恰恰體現了諾貝爾獎的前瞻性。諾獎委員會并非只獎勵已落地的應用，而是更看重科學發現的潛力。像mRNA疫苗、CRISPR基因編輯、2021年關于溫度與觸覺感受器的發現等這些最初源于基礎探索的研究，如今都展現出巨大的臨床價值。
另外，這一獲獎成果還展現了生命科學的系統性與交叉性。從坂口志文在動物模型中鑒定出Treg細胞，到其他兩位科學家通過遺傳學手段發現其核心調控基因Foxp3，研究跨越了免疫學、分子生物學、遺傳學等多個領域。
李治中：雖然這項發現尚未直接轉化為臨床應用，但Treg細胞在腫瘤免疫治療、自身免疫性疾病治療中都有廣闊的前景。
一項重大發現從誕生到獲得認可，往往需要經過漫長的時間考驗——這項研究從發現到獲得諾獎認可，歷經了30多年，基礎研究需要耐心和堅持。
周旭宇：調節性T細胞的應用面其實非常廣。比如2018年諾貝爾生理學或醫學獎詹姆斯·P.艾利森的CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）療法，其作用機制之一，就是降低腫瘤微環境或全身的調節性 T 細胞數量，解除免疫抑制，讓免疫系統攻擊腫瘤，這就和Treg的調控有關。同時，國內現在臨床應用較多的低劑量白介素-2療法，其科學基礎也在于通過調節Treg的數量和活性，平衡免疫反應——這些都是已經落地或在推進的應用。
《中國科學報》：這三位獲獎者的故事，對當下的科學研究、對年輕的科學工作者有哪些啟發？
周旭宇：我感觸特別深的是，要敢于面對挑戰。我初到美國時，我的導師告訴我“Dare to do what you want to do”（敢于做你想做的事）。對于許多亞裔學生而言，我們可能有時缺乏面對挑戰的勇氣。我特別希望年輕人能夠勇于挑戰權威，敢于挑戰那些既定的條條框框、那些我們稱之為“定論”或“教條”的東西。它們不一定總是對的，也許你的下一步發現，就能讓你站在諾貝爾獎的領獎臺上。今年這幾位獲獎者的經歷，就是最好的證明。
雷蕾：三位獲獎者尤其坂口志文在科研道路上的勇氣非凡。當他最初投身調節性T細胞研究時，這幾乎是一個無人理解、無人看好的冷門領域。但他卻敢于追問那些在當時看來“笨拙”甚至“不合時宜”的問題。這種在孤寂中堅守的勇氣，正是科學突破最珍貴的火種。
今天的諾獎故事，本質上是一場關于“平衡”的深刻寓言，免疫系統在攻擊與耐受之間維持精妙的動態平衡。科研人生何嘗不是如此？科學工作者同樣需要在逆境中堅守信念，在浮躁中保持專注，在目標與現實、理想與妥協之間，找到屬于自己的節奏。
作為編輯，這次諾獎提醒我們，審稿時不僅要評估研究的即時影響力，更要判斷其長遠潛力。Wiley旗下的學術平臺，應當主動打破學科壁壘，構建知識網絡，促進跨領域對話。無論是諾獎的評選，還是期刊的選稿，都應以更開放、更綜合的視野，回應超越單一學科的全球性挑戰。
科學是一場有序的接力。免疫領域已不是第一次獲得諾獎，我想肯定也不會是最后一次，每一代的科學家都站在巨人的肩膀上繼續前行。我們希望通過Wiley Advanced系列旗艦期刊，持續搭建全球科學交流的橋梁。Wiley設立了年度“新銳科學家獎”，希望能發現并培育中國科學界的新生力量，為他們提供成長的土壤與展示的舞臺。
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