提起系統(tǒng)性紅斑狼瘡，很多人感到恐懼。
近日，一項(xiàng)由中國(guó)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的突破性臨床研究成果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，迅速引起廣泛關(guān)注。該研究首次在國(guó)際上明確了利用體內(nèi)CAR-T療法，治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可行性，為全球復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來(lái)希望。
“此次治療的5名患者，恢復(fù)情況非常好。目前，我們?nèi)栽诿芮须S訪追蹤他們的身體狀況。”論文通訊作者、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科教授陳竹向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》介紹。
陳竹（左一）與團(tuán)隊(duì)成員在討論患者病情。受訪者供圖
紅斑狼瘡的治療困境
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病，核心特征是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織和器官，導(dǎo)致多系統(tǒng)、多臟器受到損害，其中腎臟損害（狼瘡性腎炎）是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。這種疾病更常見(jiàn)于15至44歲的育齡期女性。
長(zhǎng)期以來(lái)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡始終缺乏能徹底根治的療法。現(xiàn)有治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等，雖然能在一定程度上緩解臨床癥狀、降低疾病活動(dòng)度，但仍面臨兩大關(guān)鍵問(wèn)題。
“一是部分患者治療應(yīng)答不佳或病情反復(fù)復(fù)發(fā)；二是長(zhǎng)期使用激素和免疫抑制劑，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率超過(guò)30%。”陳竹說(shuō)，因此，臨床迫切需求新型安全有效的治療方案。
近年來(lái)，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T療法）在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。
“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是采集人體的T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因工程改造，使其變成具有‘超能力’的CAR-T細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而精準(zhǔn)識(shí)別并消滅異常的致病細(xì)胞，達(dá)到治病目標(biāo)。”陳竹說(shuō)。
2021年，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)教授Georg Schett在國(guó)際上首次將CAR-T療法應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療，研究成果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。相關(guān)研究顯示，一名治療后的患者致病性B細(xì)胞一周內(nèi)清除，病情迅速得到緩解。
“這是自身免疫疾病治療領(lǐng)域中一個(gè)非常重要的突破。”陳竹介紹，該論文發(fā)表后，國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)表現(xiàn)出極高的熱情，紛紛推進(jìn)CAR-T療法的臨床研究，并多次在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中取得進(jìn)展。
然而，CAR-T療法仍面臨著一系列挑戰(zhàn)。“CAR-T療法根據(jù)細(xì)胞提取的來(lái)源，分為自體CAR-T和異體CAR-T。自體就是采集患者自身的T細(xì)胞，異體則使用健康捐獻(xiàn)者的T細(xì)胞。采集后的細(xì)胞都需要經(jīng)過(guò)‘體外’改造這一關(guān)鍵步驟，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，制備周期長(zhǎng)。并且患者在治療前還需要接受化療清淋預(yù)處理，大幅增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。”陳竹說(shuō)，這些因素嚴(yán)重限制了CAR-T療法的推廣。
除了以上因素，更現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是“天價(jià)”“用不起”。截至目前，經(jīng)獲批上市的自體CAR-T療法，價(jià)格均在每針百萬(wàn)元左右。
幾小時(shí)在“體內(nèi)”生成CAR-T細(xì)胞
幾年前，國(guó)際醫(yī)學(xué)界嘗試將體外制備CAR-T細(xì)胞“搬到”人體內(nèi)進(jìn)行，并且探索出了兩種技術(shù)路線，分別是利用脂質(zhì)納米顆粒和病毒顆粒作為“載體”，讓CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)直接生成。
2024年，陳竹與國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)合作，開(kāi)始了基于脂質(zhì)納米顆粒體內(nèi)CAR-T療法的臨床研究準(zhǔn)備。
體內(nèi)CAR-T療法的一大挑戰(zhàn)是靶向性，即脂質(zhì)納米顆粒只能精準(zhǔn)到達(dá)指定的T細(xì)胞內(nèi)，而不對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生影響。
團(tuán)隊(duì)在前期技術(shù)攻關(guān)的基礎(chǔ)上，攻克了靶向性難題，使用了一種新型靶向CD8的脂質(zhì)納米顆粒制劑“HN2301”。“你可以把HN2301制劑想象成一個(gè)微型快遞盒，外層包裹著能精準(zhǔn)識(shí)別CD8+T細(xì)胞的‘導(dǎo)航’系統(tǒng)，內(nèi)部裝著核心指令，包裹編碼CD19-CAR的信使核糖核酸。當(dāng)HN2301通過(guò)靜脈注射進(jìn)入患者體內(nèi)后，‘導(dǎo)航’系統(tǒng)會(huì)精準(zhǔn)找到CD8+T細(xì)胞，將核糖核酸送到細(xì)胞內(nèi)部，生成具有殺傷力的CD19-CAR T細(xì)胞。”陳竹解釋。
在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)良好數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，項(xiàng)目陸續(xù)通過(guò)學(xué)術(shù)和倫理審查，從今年2月起正式開(kāi)始啟動(dòng)臨床研究。
此次接受治療的有5名復(fù)發(fā)難治性紅斑狼瘡女性患者，年齡31至46歲，病程最短的7年，最長(zhǎng)的已有18年。其中，4名患者已發(fā)展成狼瘡性腎炎。
研究結(jié)果顯示，在首次完成注射2毫克小劑量制劑、6小時(shí)后，患者血液中就可以檢測(cè)到CD8+CD19-CAR T細(xì)胞。這說(shuō)明T細(xì)胞被迅速改造了，并且很快在體內(nèi)發(fā)揮了作用——B細(xì)胞水平降至給藥前的10%。
緊接著，研究團(tuán)隊(duì)將制劑劑量調(diào)整為4毫克。在注射后6小時(shí)，患者體內(nèi)的CD8+CD19-CAR T細(xì)胞比例達(dá)到峰值，B細(xì)胞實(shí)現(xiàn)完全耗竭，且清除狀態(tài)持續(xù)至第7至10天。
“這一過(guò)程非常高效，幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就得以完成，超出我們的預(yù)期。”陳竹說(shuō)，而體外CAR-T療法要完成同樣的治療，至少需要一個(gè)月時(shí)間。
此外，在安全性方面，5名患者僅僅出現(xiàn)短暫的發(fā)熱，并在24小時(shí)內(nèi)逐漸恢復(fù)正常狀態(tài)。同時(shí)，也未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝腎功能損害或血液系統(tǒng)損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
期望有更多患者“用得起”
那么，體內(nèi)CAR-T療法何時(shí)惠及更多系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者？
陳竹強(qiáng)調(diào)，基于脂質(zhì)納米顆粒的體內(nèi)CAR-T療法目前仍處于一期臨床試驗(yàn)階段，因此只適用于治療部分患者。比如，至少經(jīng)過(guò)兩種以上傳統(tǒng)治療方法無(wú)效或多次復(fù)發(fā)的人群。
“接下來(lái)的幾個(gè)月里，我們還將持續(xù)密切隨訪5位患者，進(jìn)一步觀察治療效果，并且加強(qiáng)對(duì)安全性的監(jiān)測(cè)。”陳竹介紹。
目前團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃擴(kuò)大患者納入范圍，探索優(yōu)化輸注劑量與治療方案。“比如，了解患者的最大耐受劑量是多少？能否通過(guò)增加給藥次數(shù)，進(jìn)一步強(qiáng)化療效。同時(shí)，嘗試將這種療法用于其他難治性自身免疫病，比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。”
陳竹認(rèn)為，從技術(shù)原理來(lái)看，體內(nèi)CAR-T療法的便捷性和安全性，讓它比傳統(tǒng)體外CAR-T療法更易實(shí)現(xiàn)規(guī)模化應(yīng)用。未來(lái)，一旦通過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)并獲批，很可能成為狼瘡患者，尤其是難治性患者的常規(guī)治療選擇，甚至改變狼瘡治療的整體格局。“但這個(gè)過(guò)程還有很長(zhǎng)的路要走。”
實(shí)際上，國(guó)際上多家生物醫(yī)藥公司已經(jīng)轉(zhuǎn)戰(zhàn)體內(nèi)CAR-T療法賽道。陳竹預(yù)測(cè)，未來(lái)如果能以“藥物現(xiàn)貨”的形式，實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)和應(yīng)用，有望將百萬(wàn)治療費(fèi)用進(jìn)一步下降多達(dá)百倍。那時(shí)，將有更多患者能夠“用得起”。
陳竹表示，“我們的目標(biāo)是為更多的難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供低成本、低風(fēng)險(xiǎn)的高效治療手段。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMc2509522
本文鏈接：體內(nèi)CAR-T技術(shù)獲突破 紅斑狼瘡治療迎新曙光http://www.sq15.cn/show-11-27117-0.html
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