近日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心劉丹倩團隊揭示了過氧化氫作為氧化還原信號分子參與睡眠穩態調控的因果作用及神經機制。該研究在哺乳動物大腦中構建了具備細胞類型和亞細胞特異性的在體監測與操縱體系，明確了過氧化氫在睡眠穩態調控中的關鍵作用。這一成果為氧化還原信號研究提供了新范式，并為揭示睡眠調控的進化保守機制奠定了基礎。
該研究采用活性氧熒光染料二氫乙錠進行在體標記和全腦原位檢測，發現6小時睡眠剝奪造成多個腦區活性氧水平升高，其中睡眠調控相關腦區的變化最為顯著。結合遺傳編碼的過氧化氫熒光探針roGFP2-Orp1與光纖記錄技術，研究建立了可用于小鼠深部腦區、特定亞細胞結構中過氧化氫動態變化的在體實時成像方法，來監測多種神經元類型在睡眠清醒周期的信號動態特征。結果發現，SNrGAD2睡眠神經元胞漿過氧化氫水平隨覺醒時間延長而特異性升高，且這一趨勢在自然覺醒和強迫性覺醒中均可觀察到，表明過氧化氫動態變化可作為睡眠壓力的分子表征。
進一步，該研究構建了細胞類型特異性的過氧化氫在體調控系統，明確了過氧化氫在睡眠穩態調控中的因果性作用：下調這些睡眠神經元的胞漿過氧化氫水平，可降低小鼠的本底睡眠時長并削弱其對睡眠剝奪的補償性反應；相反地，利用D-型氨基酸氧化酶介導的化學遺傳學手段上調過氧化氫水平，可使低劑量過氧化氫具有促睡眠作用，高劑量導致睡眠片段化并誘發大腦炎癥反應，提示過氧化氫需維持在適宜的生理范圍內以發揮穩態調控功能。這些發現表明，過氧化氫濃度失衡可能參與衰老和神經退行性疾病相關睡眠障礙的發生。
同時，靶向敲降實驗證實，過氧化氫的促睡眠效應依賴于TRPM2陽離子通道。研究顯示，在SNrGAD2睡眠神經元中敲降TPRM2，削弱了過氧化氫誘導的神經元興奮性增強、睡眠促進作用及其對睡眠穩態的調控。
該研究提出，在生理濃度范圍內，大腦中的活性氧信號特別是過氧化氫，作為關鍵信號分子作用于睡眠調控環路，將覺醒過程中積累的氧化還原失衡轉化為促進睡眠的信號，驅動睡眠發生，以協助大腦恢復氧化還原穩態。這揭示了大腦氧化還原信號在睡眠穩態調控中的因果性作用與新機制，支持了睡眠的抗氧化功能假說，并為衰老及神經退行性疾病相關的睡眠障礙提供了抗氧化治療的新思路。
5月15日，相關研究成果在線發表在《細胞-代謝》（Cell Metabolism）上。研究工作得到科技創新2030-重大項目、國家自然科學基金、中國科學院相關項目等的支持。
過氧化氫調控哺乳動物睡眠穩態的神經機制
本文鏈接：新研究揭示大腦過氧化氫信號調控睡眠穩態機制http://www.sq15.cn/show-12-1119-0.html
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