前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，雄激素在其發生發展中扮演關鍵角色。選擇性多聚腺苷酸化（APA）作為一種重要的轉錄后調控機制，通過選擇不同的多聚腺苷酸位點（PASs）改變mRNA的3'非翻譯區（3'UTR）長度，影響基因表達。癌細胞常通過APA縮短3'UTR以逃避微小RNA（miRNA）的抑制，進而上調癌基因表達，但雄激素如何通過APA調控前列腺癌進展的具體機制仍有待探索。
中國科學院昆明動物研究所研究員、中國科學院院士張亞平團隊聯合云南大學、昆明醫科大學第一附屬醫院研究團隊揭示了雄激素二氫睪酮（DHT）調控前列腺癌的新機制。
研究以雄激素依賴型前列腺癌細胞系LNCaP為模型，結合PacBio單分子長讀測序和Illumina RNA測序技術，首次繪制了DHT處理后的3'UTR全景圖，發現DHT處理后細胞內APA事件整體增加。進一步分析顯示，同時發生表達變化和APA改變的基因主要富集于脂質代謝相關通路，如FASN、ACSL3等。這些基因在DHT刺激下傾向于使用近端PASs，導致3'UTR縮短。機制研究表明，縮短的3'UTR缺失了miRNA的結合位點，使其逃脫miRNA的抑制，最終上調蛋白質表達。
為驗證關鍵基因縮短的功能，研究團隊利用CRISPR/Cas9技術構建了FASN基因遠端PAS缺失的前列腺癌細胞系22RV1-FS。結果顯示，22RV1-FS細胞中FASN表達顯著上調，體外增殖能力增強，且在裸鼠體內的成瘤能力顯著提升。臨床樣本分析進一步支持了這一機制：與良性前列腺增生相比，晚期前列腺癌和去勢抵抗性前列腺癌患者的FASN轉錄本中3'UTR縮短的比例顯著升高，提示近端PAS的使用與疾病進展密切相關。
相關研究成果以Androgen induces 3'UTR shortening of?de novo?lipogenesis genes by alternative polyadenylation in prostate cancer cells為題，發表在《中國科學：生命科學》（SCIENCE CHINA Life Sciences）上。研究工作得到國家自然科學基金、云南省重點研發計劃等的支持。
論文鏈接
FASN基因APA改變與細胞增殖活性關系示意圖
癌組織傾向于使用FASN基因近端的PAS
本文鏈接：研究揭示雄激素通過選擇性多聚腺苷酸化調控腫瘤進展新機制http://www.sq15.cn/show-12-1598-0.html
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