非洲豬瘟病毒（ASFV）基因組約有20%的基因編碼蛋白參與病毒mRNA的轉錄和修飾。這種獨特的轉錄機制使ASFV能夠在宿主細胞內獨立進行基因表達的精確調控。由于缺乏天然RNA聚合酶復合物機器的結構學信息，ASFV轉錄的具體生物過程、組裝和調控機制尚不清楚。
近日，中國科學院生物物理研究所饒子和、王祥喜研究組在《自然-通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表了題為Transcription Regulation of African Swine Fever Virus: Dual Role of M1249L的研究論文。該研究在ASFV感染的豬巨噬細胞中分離并解析了病毒RNA聚合酶（vRNAP）的高分辨率冷凍電鏡結構，包括聚合酶與內源DNA的復合體結構以及聚合酶與病毒蛋白M1249L的復合體結構。研究發(fā)現(xiàn)，M1249L參與病毒衣殼的組裝并參與vRNAP的構成和轉錄調控。
生物信息學分析顯示，ASFV編碼8個RNA聚合酶亞基以及與真核生物同源的轉錄因子。由于ASFV高致病性，因此ASFV基因轉錄和轉錄加工酶在病毒組裝過程中的實驗數(shù)據(jù)有限。該研究采用天然提取方法，獲得感染狀態(tài)下ASFV vRNAP的天然構象，發(fā)現(xiàn)了參與病毒轉錄復合體形成的多功能蛋白M1249L。研究通過熒光素酶報告系統(tǒng)驗證了M1249L的功能，發(fā)現(xiàn)了M1249L能夠顯著增加vRNAP活性且具有劑量依賴性。進而，研究在冷凍電鏡樣品數(shù)據(jù)中重構了M1249L與vRNAP結合的多種狀態(tài)，揭示了其在感染過程中的豐富動態(tài)性。
ASFV編碼與宿主同源的轉錄因子，表明ASFV具有獨立于宿主的轉錄系統(tǒng)。該研究在病毒感染后不同時間節(jié)點獲得的vRNAP中均未發(fā)現(xiàn)其他轉錄因子的結合，推斷M1249L可能作為感染早期的臨時轉錄因子參與病毒基因啟動子的結合和轉錄。基于結構的分析表明，M1249L的C末端結構域可能是vRNAP激活/失活狀態(tài)的轉換開關。結合ASFV vRNAP和M1249L蛋白復合物的結構解析和動力學分析，研究提出了在病毒整個生命周期中控制病毒基因轉錄的動態(tài)催化調節(jié)機制模型。
研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院和中國農業(yè)科學院相關項目的支持。該工作由生物物理所和中國農業(yè)科學院合作完成。
論文鏈接
非洲豬瘟病毒天然RNA聚合酶與M1249L蛋白復合物的冷凍電鏡結構
非洲豬瘟病毒生命周期中的基因轉錄調控模型
本文鏈接：研究揭示非洲豬瘟病毒轉錄天然復合物的結構與調節(jié)機制http://www.sq15.cn/show-12-485-0.html
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