魚類病毒病的暴發和流行是水產養殖的威脅之一，因此魚類病毒病防控是亟待解決的難題。闡明魚類抗病毒免疫反應的調控機制，篩選與鑒定調控魚類抗病毒免疫反應的關鍵靶標基因，可為培育魚類抗病毒新品種提供候選分子靶標。
抗病毒天然免疫應答是機體抵御病毒入侵的第一道防線，干擾素調控因子IRF3/7是抗病毒天然免疫應答的關鍵轉錄因子。當RNA病毒或DNA病毒侵染宿主后，模式識別受體識別病毒RNA或DNA，再經由一系列信號轉導，導致轉錄因子IRF3/7激活，誘導干擾素等抗病毒基因表達，發揮抗病毒的功能。為了既能快速感應病毒的入侵，又防止過度激活對機體造成免疫損害，需要精準調控轉錄因子IRF3/7的活性。
中國科學院水生生物研究所研究員肖武漢團隊利用多組學技術和聯合比較分析方法，篩選到一些同時影響魚類耐低氧性狀和抗病性狀的基因，包括甲基轉移酶SMYD3。研究發現，SMYD3能夠以酶活非依賴的方式穩定低氧誘導因子HIF-1α，從而激活低氧信號通路；smyd3缺失的斑馬魚在生長、發育和繁殖等方面與野生型斑馬魚相比無明顯差異，但耐低氧能力增強。
以此為基礎，該團隊解析了SMYD3在調控機體抗病毒天然免疫應答中的作用和分子機制。研究發現，SMYD3能夠與抗病毒天然免疫應答通路中的關鍵轉錄IRF3和IRF7直接結合，對IRF3蛋白的第39位以及IRF7蛋白第51位的賴氨酸殘基進行甲基化修飾，以酶活依賴的方式抑制IRF3/7的磷酸化和二聚化，抑制干擾素等抗病毒基因的表達，在RNA病毒和DNA病毒感染時發揮抑制天然免疫應答的作用。在體實驗顯示，smyd3敲除的斑馬魚抵御草魚呼腸孤病毒和鯉春病毒血癥病毒感染的能力提升。進一步，研究利用小鼠模型證實了SMYD3的這一調控模式在脊椎動物中的功能保守性。研究發現，抑制SMYD3的甲基轉移酶活性，可增強抗病毒基因的表達和機體的抗病毒能力。
同時，該團隊利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，對草魚smyd3基因進行敲除；對F0代嵌合體的表型比較分析發現，草魚Smyd3基因缺失，增強了草魚的耐低氧能力和抗草魚出血病病毒感染的能力。這為培育既耐低氧又抗出血病的草魚新品種奠定了基礎。
1月15日，相關研究成果以Direct lysine dimethylation of IRF3 by the methyltransferase SMYD3 attenuates antiviral innate immunity為題，在線發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項等的支持。
論文鏈接
smyd3的敲除和酶活性抑制能夠增強斑馬魚抗草魚呼腸孤病毒感染的能力
本文鏈接：研究人員揭示甲基化修飾調控抗病毒天然免疫應答分子機制http://www.sq15.cn/show-12-657-0.html
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