1月31日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心劉志勇研究組在《科學》（Science）上在線發表了題為Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival的研究論文。該研究報道了鋅指轉錄因子Casz1在聽覺毛細胞命運穩定與生存維持中的雙重作用，解析了Casz1發揮功能的分子機制，為研究基因操縱修復聽覺損傷提供了新的思路和靶點。
哺乳動物的聲音感知依賴于耳蝸中的內毛細胞和外毛細胞兩類聽覺毛細胞。它們頂部均具有纖毛結構，聲音振動使纖毛發生偏轉并激活外毛細胞和內毛細胞。其中，外毛細胞通過改變其細胞長度以發揮聲音放大器的作用；內毛細胞則是主要的聲音感受細胞，與螺旋神經節形成突觸連接。全球約有1/5人群受到不同程度聽力損傷，遺傳突變、噪音和耳毒性藥物等導致的聽覺毛細胞死亡是感音性耳聾的重要因素之一。然而，哺乳類動物不具備再生修復聽覺毛細胞的能力。因此，研究外毛細胞和內毛細胞命運決定和維持存活的分子機制，對幫助耳聾患者恢復聽覺功能具有重要的臨床意義。
近年來的研究發現，Tbx2是內毛細胞命運決定、分化和命運維持的關鍵轉錄因子，而Insm1和Ikzf2對于外毛細胞的命運維持、存活和功能至關重要。當前，耳蝸前體細胞最終如何發育為外毛細胞和內毛細胞的精確基因調控網絡尚不清楚。該團隊分析了外毛細胞和內毛細胞的顯著差異表達基因，發現了物種間保守的鋅指轉錄因子Casz1。Casz1在胚胎晚期至成年內毛細胞中一直高表達，卻只在胚胎晚期和幼年期外毛細胞中瞬時表達。
該研究通過分析條件性Casz1敲除小鼠發現，在胚胎期缺失Casz1后，內毛細胞可以正常產生，但其細胞命運狀態變得不穩定，開始表達外毛細胞基因并逐步下調內毛細胞基因，完成內毛細胞向外毛細胞的命運轉變，產生一類外毛細胞樣細胞。同時，研究顯示，出生后條件性敲除Casz1，內毛細胞發育不受影響或影響甚微。這表明，Casz1的核心作用在于胚胎階段，如同“守護者”一般，確保內毛細胞命運不偏離軌道，防止其轉變為外毛細胞。在外毛細胞中，Casz1的主要任務是維持內毛細胞存活，發揮著不同作用。盡管失去Casz1的外毛細胞能夠完成早期發育，但隨著小鼠成長至成年，這些細胞開始死亡。由于外毛細胞和內毛細胞異常，條件性Casz1敲除小鼠表現出嚴重的聽力障礙。
為探討Casz1調控聽覺毛細胞發育的分子機制，該研究借助全長單細胞轉錄組分析技術，解析缺失Casz1后外毛細胞和內毛細胞的基因表達變化。進一步，研究通過遺傳學回補實驗確認轉錄因子Gata3是Casz1的重要下游效應分子。研究顯示，Gata3在Casz1-/-內毛細胞中顯著下降，在Casz1-/-小鼠中回補Gata3,?可抑制Casz1-/-內毛細胞的異常和緩解外毛細胞的死亡表型，實現Casz1-/-小鼠聽覺功能的部分恢復。
研究發現，Tbx2在內毛細胞分化中發揮重要作用，而Insm1在外毛細胞分化早期發揮作用。因此，研究通過小鼠體內遺傳學實驗證明，Tbx2對Casz1發揮上位調控作用，過表達Tbx2能夠徹底阻止Casz1-/-內毛細胞向外毛細胞轉分化。進而，研究表明，Casz1-/-內毛細胞向外毛細胞轉變的過程不依賴于Insm1，提示Casz1敲除介導的內毛細胞向外毛細胞的轉分化過程不一定完全重復外毛細胞正常的發育軌跡。
該團隊通過單細胞轉錄組、電生理記錄、電鏡、細胞功能分析和小鼠遺傳學模型等技術，首次解析了Casz1在聽覺毛細胞中的雙重作用，揭示了Tbx2-Casz1-Gata3轉錄調控通路參與早期內毛細胞的命運穩定，發現了Casz1在纖毛發育和外毛細胞存活中重要作用。這一成果為基礎聽覺科學研究領域增添了重要一環，為未來促進聽覺毛細胞再生與纖毛功能恢復提供了潛在基因靶點，有望推動聽覺毛細胞損傷基因治療領域的發展，為聽力障礙患者帶來治療新思路。
研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會、中國科學院及上海市的支持。
論文鏈接
耳蝸聽覺上皮柯蒂式器及纖毛結構
Casz1在耳蝸聽覺毛細胞發育中的表達特征及功能
耳蝸聽覺毛細胞發育的基因調控機制示意圖
本文鏈接：研究破解耳蝸聽覺毛細胞發育“基因密碼”http://www.sq15.cn/show-12-695-0.html
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