近日，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）教授程濤和研究員王洪應邀在《科學中國·生命科學》上發(fā)表觀點論文，系統(tǒng)闡釋了“血液生態(tài)”這一概念，并深入探討了血液生態(tài)研究新范式在系統(tǒng)性疾病研究中的應用前景。
什么是血液生態(tài)？為何要提出血液生態(tài)這個概念？它有哪些應用前景？記者采訪了有關(guān)專家。
研究疾病避免“盲人摸象”
了解血液生態(tài)之前，得先搞清楚血液本身。
血液流經(jīng)全身，與各組織器官中數(shù)以萬億計的細胞時刻進行著能量物質(zhì)交換，被視為臨床審視健康與疾病狀態(tài)最為重要的窗口。血液中富含大量細胞成分和非細胞成分，包括T細胞、B細胞、NK細胞等免疫細胞，以及紅細胞、血小板、造血干細胞等細胞成分，還有趨化因子、細胞因子及代謝成分等血漿中的各種蛋白質(zhì)。
“血液中的細胞和非細胞成分彼此間密切互作，相互調(diào)控，形成復雜的生態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡，以維持機體的生理平衡。血液生態(tài)描述的就是血液中這些互相作用的現(xiàn)象。”王洪介紹，“血液生態(tài)研究就是解析血液中的生物學成分以及成分之間互作關(guān)系的研究，是一種新的研究范式。”
血液生態(tài)概念的提出，很大程度上受到環(huán)境生態(tài)概念的影響。眾所周知，環(huán)境生態(tài)需要維持一種平衡。這種平衡一旦被打破，就可能引發(fā)自然災害等嚴重后果。與之相似，血液生態(tài)中的細胞成分和非細胞成分在正常生理情況下，也維持著一種平衡。一旦這種平衡被破壞，往往會導致疾病的發(fā)生。
一個典型案例就是異基因造血干細胞移植。將健康供者的造血干細胞注入受者體內(nèi)，這個過程其實就是重塑受者血液生態(tài)的過程。“由于供者的血液與受者不同，所以造血干細胞移植容易引起移植物抗宿主病或感染，甚至會誘發(fā)死亡。這就是血液生態(tài)平衡被嚴重破壞導致的。”王洪解釋。
傳統(tǒng)研究思維習慣于從一個“點”出發(fā)研究疾病，比如僅聚焦某個基因、某個蛋白或某個代謝物等開展研究。“我們?nèi)绻芯縏細胞，就會假設(shè)T細胞在引發(fā)移植物抗宿主病中起重要作用；如果研究其他細胞，則會假設(shè)其他細胞在疾病機制中占主導作用。這就像‘盲人摸象’，只能看到局部的一個點。”王洪說，這種研究視角容易導致偏向性，不利于全面認識疾病。
血液生態(tài)研究范式主張從整個“面”出發(fā)研究疾病。它體現(xiàn)的是系統(tǒng)性思維，強調(diào)組成血液生態(tài)各個要素的關(guān)聯(lián)性、動態(tài)性、整體性，能同時從分子層面和成分層面對一個疾病進行全面解析，進而“揪出”破壞血液生態(tài)平衡的“搗蛋鬼”。“我們不預設(shè)血液系統(tǒng)中哪個要素重要，而是先把血液中的各個成分都解析出來，然后對比生理情況和病理情況，看看哪一個要素遭到了破壞。這些要素可能就是引起疾病的重要因素。”王洪說。
生物信息學方法提供“利器”
血液生態(tài)所倡導的系統(tǒng)性理念由來已久。王洪介紹，在沒有提出血液生態(tài)概念之前，生物學家就已經(jīng)意識到，人體是非常復雜的生物系統(tǒng)，各種疾病的產(chǎn)生并不是單個因素驅(qū)動，而是多種因素共同作用誘發(fā)的結(jié)果。
在這種系統(tǒng)性思維引導下，程濤帶領(lǐng)團隊開展了細胞生態(tài)研究。“單細胞測序技術(shù)的發(fā)展和應用，幫助我們解析血液中細胞成分及各細胞成分之間的相互作用，革新了我們對血液中各個細胞之間作用機制的認識。”程濤說。
隨著技術(shù)進一步發(fā)展，對非細胞成分及其相互作用的解析也逐漸成為可能。王洪介紹，最近十幾年來，各種生物醫(yī)學前沿技術(shù)取得重大突破，特別是質(zhì)譜技術(shù)等各類組學技術(shù)的應用，讓他們得以高效地大規(guī)模解析血液中的蛋白成分和代謝成分。
工欲善其事，必先利其器。隨著深度學習、大模型等生物信息學方法日趨成熟，血液生態(tài)研究者擁有了同時解析細胞和非細胞成分的有力“武器”。王洪解釋道：“利用生物信息學方法，我們仿佛擁有了‘上帝視角’，能夠全面觀察血液生態(tài)。每個細胞和非細胞成分就像是生活在大地上的獨立個體，我們能夠觀察它們相互交流的動態(tài)和模式。這種視角有利于我們?nèi)娴卣J識血液系統(tǒng)，并研究它對機體產(chǎn)生的影響。”
新概念由此應運而生。2017年，程濤率先倡議啟動血細胞分子圖譜研究計劃，這標志著血液生態(tài)研究的開啟。2020年，在國家自然科學基金委員會主辦的第272期“雙清論壇”上，程濤首次公開提出血液生態(tài)的理念，并于2021年在《中華血液學雜志》上闡釋了相關(guān)理念。
一手高舉理念大旗，一手緊握技術(shù)利器，血液生態(tài)研究者不斷開疆拓土。
有望挖掘未知診療靶點
血液生態(tài)研究有望解決哪些臨床問題？“研究團隊目前比較關(guān)注的是造血干細胞移植領(lǐng)域。我們將利用血液生態(tài)研究這一范式，解決造血干細胞移植機理、診斷、治療方面的臨床問題。”王洪透露，目前團隊在移植物抗宿主病研究方面已取得一些可喜的成果。如果能精準鎖定移植物抗宿主病的生物標志物及治療靶點，就可以基于這些標志物開發(fā)檢測試劑盒，預測哪些接受造血干細胞移植的患者可能會發(fā)生移植物抗宿主病，從而提前干預。同時，他們還將基于新靶點開發(fā)精準治療方案。
“不僅是血液病，血液生態(tài)研究還可以用于各種系統(tǒng)性疾病的機制研究、診斷分析以及治療方案。比如腫瘤、免疫性疾病等，都可以納入血液生態(tài)研究范疇。”程濤說。
從疾病的機制分析，到提供診斷方法，從治療方案設(shè)計，到不良臨床事件預測，血液生態(tài)分析都能貢獻一份力量。王洪介紹，以非細胞成分解析為例，目前，臨床上用于疾病診斷的生物學指標大部分都是非細胞成分，比如血漿中的蛋白質(zhì)標志物或代謝成分。在血液生態(tài)研究的引導下，如果能在非細胞解析方面取得重大突破，臨床上那些目前沒有精準診斷指標的疾病，可能就會有對應的指標。
“這意味著很多疾病有望早期被診斷出來，有助于人們找到精準的治療靶點。”王洪說，“比如艾滋病、乙肝等還沒有特效藥的疾病，有望通過血液生態(tài)研究找到精準干預靶點。”
目前，國內(nèi)外已經(jīng)有不少團隊利用血液生態(tài)研究新范式挖掘和研究不同的生物學問題。程濤認為，血液生態(tài)提出以系統(tǒng)觀念認識各種疾病，對全面解析病理機制、精準挖掘診療靶點具有重要意義。
與此同時，開展血液生態(tài)研究仍存在局限。王洪坦言，因為需要解析大量血液成分，目前血液生態(tài)研究成本還比較高。一般的研究平臺如果缺乏相應的前沿技術(shù)和資源，開展這項研究工作就存在一定難度。
下一步，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）將圍繞血液生態(tài)研究部署兩方面工作。“一方面我們要在技術(shù)上繼續(xù)攻關(guān)，降低解析血液生態(tài)的成本，同時要開發(fā)出更先進的技術(shù)，提高解析效率。另一方面是要推動研究范式在其他系統(tǒng)疾病中應用，運用取得的成果改善相關(guān)疾病的臨床診斷和治療手段。”程濤說。
近日，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）教授程濤和研究員王洪應邀在《科學中國·生命科學》上發(fā)表觀點論文，系統(tǒng)闡釋了“血液生態(tài)”這一概念，并深入探討了血液生態(tài)研究新范式在系統(tǒng)性疾病研究中的應用前景。
什么是血液生態(tài)？為何要提出血液生態(tài)這個概念？它有哪些應用前景？記者采訪了有關(guān)專家。
研究疾病避免“盲人摸象”
了解血液生態(tài)之前，得先搞清楚血液本身。
血液流經(jīng)全身，與各組織器官中數(shù)以萬億計的細胞時刻進行著能量物質(zhì)交換，被視為臨床審視健康與疾病狀態(tài)最為重要的窗口。血液中富含大量細胞成分和非細胞成分，包括T細胞、B細胞、NK細胞等免疫細胞，以及紅細胞、血小板、造血干細胞等細胞成分，還有趨化因子、細胞因子及代謝成分等血漿中的各種蛋白質(zhì)。
“血液中的細胞和非細胞成分彼此間密切互作，相互調(diào)控，形成復雜的生態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡，以維持機體的生理平衡。血液生態(tài)描述的就是血液中這些互相作用的現(xiàn)象。”王洪介紹，“血液生態(tài)研究就是解析血液中的生物學成分以及成分之間互作關(guān)系的研究，是一種新的研究范式。”
血液生態(tài)概念的提出，很大程度上受到環(huán)境生態(tài)概念的影響。眾所周知，環(huán)境生態(tài)需要維持一種平衡。這種平衡一旦被打破，就可能引發(fā)自然災害等嚴重后果。與之相似，血液生態(tài)中的細胞成分和非細胞成分在正常生理情況下，也維持著一種平衡。一旦這種平衡被破壞，往往會導致疾病的發(fā)生。
一個典型案例就是異基因造血干細胞移植。將健康供者的造血干細胞注入受者體內(nèi)，這個過程其實就是重塑受者血液生態(tài)的過程。“由于供者的血液與受者不同，所以造血干細胞移植容易引起移植物抗宿主病或感染，甚至會誘發(fā)死亡。這就是血液生態(tài)平衡被嚴重破壞導致的。”王洪解釋。
傳統(tǒng)研究思維習慣于從一個“點”出發(fā)研究疾病，比如僅聚焦某個基因、某個蛋白或某個代謝物等開展研究。“我們?nèi)绻芯縏細胞，就會假設(shè)T細胞在引發(fā)移植物抗宿主病中起重要作用；如果研究其他細胞，則會假設(shè)其他細胞在疾病機制中占主導作用。這就像‘盲人摸象’，只能看到局部的一個點。”王洪說，這種研究視角容易導致偏向性，不利于全面認識疾病。
血液生態(tài)研究范式主張從整個“面”出發(fā)研究疾病。它體現(xiàn)的是系統(tǒng)性思維，強調(diào)組成血液生態(tài)各個要素的關(guān)聯(lián)性、動態(tài)性、整體性，能同時從分子層面和成分層面對一個疾病進行全面解析，進而“揪出”破壞血液生態(tài)平衡的“搗蛋鬼”。“我們不預設(shè)血液系統(tǒng)中哪個要素重要，而是先把血液中的各個成分都解析出來，然后對比生理情況和病理情況，看看哪一個要素遭到了破壞。這些要素可能就是引起疾病的重要因素。”王洪說。
生物信息學方法提供“利器”
血液生態(tài)所倡導的系統(tǒng)性理念由來已久。王洪介紹，在沒有提出血液生態(tài)概念之前，生物學家就已經(jīng)意識到，人體是非常復雜的生物系統(tǒng)，各種疾病的產(chǎn)生并不是單個因素驅(qū)動，而是多種因素共同作用誘發(fā)的結(jié)果。
在這種系統(tǒng)性思維引導下，程濤帶領(lǐng)團隊開展了細胞生態(tài)研究。“單細胞測序技術(shù)的發(fā)展和應用，幫助我們解析血液中細胞成分及各細胞成分之間的相互作用，革新了我們對血液中各個細胞之間作用機制的認識。”程濤說。
隨著技術(shù)進一步發(fā)展，對非細胞成分及其相互作用的解析也逐漸成為可能。王洪介紹，最近十幾年來，各種生物醫(yī)學前沿技術(shù)取得重大突破，特別是質(zhì)譜技術(shù)等各類組學技術(shù)的應用，讓他們得以高效地大規(guī)模解析血液中的蛋白成分和代謝成分。
工欲善其事，必先利其器。隨著深度學習、大模型等生物信息學方法日趨成熟，血液生態(tài)研究者擁有了同時解析細胞和非細胞成分的有力“武器”。王洪解釋道：“利用生物信息學方法，我們仿佛擁有了‘上帝視角’，能夠全面觀察血液生態(tài)。每個細胞和非細胞成分就像是生活在大地上的獨立個體，我們能夠觀察它們相互交流的動態(tài)和模式。這種視角有利于我們?nèi)娴卣J識血液系統(tǒng)，并研究它對機體產(chǎn)生的影響。”
新概念由此應運而生。2017年，程濤率先倡議啟動血細胞分子圖譜研究計劃，這標志著血液生態(tài)研究的開啟。2020年，在國家自然科學基金委員會主辦的第272期“雙清論壇”上，程濤首次公開提出血液生態(tài)的理念，并于2021年在《中華血液學雜志》上闡釋了相關(guān)理念。
一手高舉理念大旗，一手緊握技術(shù)利器，血液生態(tài)研究者不斷開疆拓土。
有望挖掘未知診療靶點
血液生態(tài)研究有望解決哪些臨床問題？“研究團隊目前比較關(guān)注的是造血干細胞移植領(lǐng)域。我們將利用血液生態(tài)研究這一范式，解決造血干細胞移植機理、診斷、治療方面的臨床問題。”王洪透露，目前團隊在移植物抗宿主病研究方面已取得一些可喜的成果。如果能精準鎖定移植物抗宿主病的生物標志物及治療靶點，就可以基于這些標志物開發(fā)檢測試劑盒，預測哪些接受造血干細胞移植的患者可能會發(fā)生移植物抗宿主病，從而提前干預。同時，他們還將基于新靶點開發(fā)精準治療方案。
“不僅是血液病，血液生態(tài)研究還可以用于各種系統(tǒng)性疾病的機制研究、診斷分析以及治療方案。比如腫瘤、免疫性疾病等，都可以納入血液生態(tài)研究范疇。”程濤說。
從疾病的機制分析，到提供診斷方法，從治療方案設(shè)計，到不良臨床事件預測，血液生態(tài)分析都能貢獻一份力量。王洪介紹，以非細胞成分解析為例，目前，臨床上用于疾病診斷的生物學指標大部分都是非細胞成分，比如血漿中的蛋白質(zhì)標志物或代謝成分。在血液生態(tài)研究的引導下，如果能在非細胞解析方面取得重大突破，臨床上那些目前沒有精準診斷指標的疾病，可能就會有對應的指標。
“這意味著很多疾病有望早期被診斷出來，有助于人們找到精準的治療靶點。”王洪說，“比如艾滋病、乙肝等還沒有特效藥的疾病，有望通過血液生態(tài)研究找到精準干預靶點。”
目前，國內(nèi)外已經(jīng)有不少團隊利用血液生態(tài)研究新范式挖掘和研究不同的生物學問題。程濤認為，血液生態(tài)提出以系統(tǒng)觀念認識各種疾病，對全面解析病理機制、精準挖掘診療靶點具有重要意義。
與此同時，開展血液生態(tài)研究仍存在局限。王洪坦言，因為需要解析大量血液成分，目前血液生態(tài)研究成本還比較高。一般的研究平臺如果缺乏相應的前沿技術(shù)和資源，開展這項研究工作就存在一定難度。
下一步，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）將圍繞血液生態(tài)研究部署兩方面工作。“一方面我們要在技術(shù)上繼續(xù)攻關(guān)，降低解析血液生態(tài)的成本，同時要開發(fā)出更先進的技術(shù)，提高解析效率。另一方面是要推動研究范式在其他系統(tǒng)疾病中應用，運用取得的成果改善相關(guān)疾病的臨床診斷和治療手段。”程濤說。
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