中新經(jīng)緯1月25日電 (王玉玲)CAR-T風(fēng)波又起。近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(下稱FDA)要求CAR-T企業(yè)更新產(chǎn)品標(biāo)簽，將T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)納入幾款產(chǎn)品標(biāo)簽的黑框警告部分。
公開資料顯示，上述黑框警告是處方藥的說明書上寫明的一種對藥物不良反應(yīng)的警告標(biāo)志，代表該藥物具有引起嚴(yán)重的，甚至危及生命的不良反應(yīng)的重大風(fēng)險(xiǎn)。
CAR-T企業(yè)收到通告信
公開資料顯示，美國上市的BCMA定向和CD19定向轉(zhuǎn)基因自體CAR-T細(xì)胞免疫療法共有六款，包括百時(shí)美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi、傳奇生物與強(qiáng)生合作的Carvykti、諾華的Kymriah、吉利德的Tecartus和Yescarta。
這些產(chǎn)品分別被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤、大B細(xì)胞淋巴瘤和其他血癌。本次FDA向百時(shí)美施貴寶、傳奇生物、諾華、吉利德悉數(shù)發(fā)布了通知信。
FDA向BMS發(fā)布的通知信顯示，自Abecma于2021年3月26日獲批以來，F(xiàn)DA已經(jīng)意識到在使用BCMA定向和CD19定向轉(zhuǎn)基因自體CAR-T細(xì)胞免疫療法后，存在T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重后果包括住院和死亡。
FDA表示，這些信息屬于《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》定義的“新的安全性信息”，要求BMS在處方說明書上標(biāo)注黑框警告，加入一段文字，說明“使用BCMA-和CD19-基因改造自體T細(xì)胞免疫療法治療后，可能會發(fā)生T細(xì)胞惡性腫瘤”，在藥物標(biāo)簽中的“警告和注意事項(xiàng)”部分中的“繼發(fā)性惡性腫瘤”項(xiàng)目也需要使用相同的語言。
除了BMS，其他幾家CAR-T企業(yè)也收到了更新藥品說明書的要求，內(nèi)容與BMS類似。
FDA表示，現(xiàn)在FDA已確定T細(xì)胞惡性腫瘤安全信號“應(yīng)包含在所有BCMA和CD19導(dǎo)向的轉(zhuǎn)基因自體T細(xì)胞免疫療法的標(biāo)簽中”。FDA要求企業(yè)在函件發(fā)出之日起30日內(nèi)根據(jù)上述指示提交一份補(bǔ)充文件，對已批準(zhǔn)的標(biāo)簽進(jìn)行修改或通知FDA認(rèn)為沒有必要更改標(biāo)簽，并提交詳細(xì)說明理由的反駁聲明。
此前已開啟調(diào)查
2023年11月，F(xiàn)DA宣布調(diào)查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產(chǎn)品存在的引發(fā)T細(xì)胞惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。FDA表示，調(diào)查源于其收到關(guān)于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤(包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤)的報(bào)告，報(bào)告不良事件數(shù)據(jù)源來自在研臨床和/或上市后隨訪。
對于本次多家CAR-T企業(yè)被要求黑框警告的影響，據(jù)學(xué)術(shù)期刊nature medicine近日刊發(fā)的一篇文章，著名癌癥免疫治療專家、賓夕法尼亞大學(xué)教授布魯斯?萊文等人撰文稱，應(yīng)該對CAR-T細(xì)胞治療后T細(xì)胞惡性腫瘤的報(bào)告進(jìn)行調(diào)查，但后續(xù)研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與其他癌癥治療相比，其風(fēng)險(xiǎn)較低。
據(jù) NEJM(學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》)醫(yī)學(xué)前沿，F(xiàn)DA生物制品評價(jià)與研究中心主任Peter Marks及高級官員Nicole Verdun近日在NEJM發(fā)文稱，自2017年首個(gè)此類制品獲批以來，CAR-T細(xì)胞療法已成為復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的重要治療手段。盡管復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受CAR-T細(xì)胞治療后繼發(fā)性T細(xì)胞癌癥似乎是相對罕見的不良事件，但負(fù)責(zé)治療接受CAR-T細(xì)胞患者的臨床醫(yī)師有必要報(bào)告所有新發(fā)癌癥。建議接受這些制品治療的患者和臨床試驗(yàn)參與者終生接受針對新發(fā)癌癥的監(jiān)測。
諾華25日回應(yīng)中新經(jīng)緯稱，為了患者利益，諾華公司將與FDA合作，適當(dāng)更新Kymriah處方信息。迄今為止，諾華尚未發(fā)現(xiàn)足夠的證據(jù)支持Kymriah與繼發(fā)性T細(xì)胞惡性腫瘤之間的因果關(guān)系，并對Kymriah有利的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比充滿信心。
近期，傳奇生物剛更新了Carvykti標(biāo)簽。傳奇生物母公司金斯瑞生物2023年12月公告稱，傳奇生物獲FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽(產(chǎn)品名，商品名為Carvykti)在美國處方信息的方框警告中添加了“在Carvykti治療后發(fā)生繼發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)”的警告信息。
對于這一則黑框警告的影響，中新經(jīng)緯致電傳奇生物，傳奇生物工作人員表示，在2023美國血液年會(ASH)期間，已經(jīng)與KOL(關(guān)鍵意見領(lǐng)袖)以及臨床醫(yī)生們進(jìn)行了交流。考慮到復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中MDS/AML的既定風(fēng)險(xiǎn)，罕見出現(xiàn)的T細(xì)胞惡性腫瘤發(fā)生事件，以及Carvykti能夠?yàn)榛颊邘淼墨@益，不認(rèn)為此次標(biāo)簽更新會影響Carvykti的市場銷售和放量。
對于本次收到FDA通知要求進(jìn)行標(biāo)簽更新的信件對于Carvykti的銷售影響，傳奇生物表示，此次FDA已要求目前已在美國獲批上市的CAR-T產(chǎn)品對T細(xì)胞惡性腫瘤發(fā)生事件進(jìn)行相同的標(biāo)簽更新。由于FDA要求每家公司使用相同的規(guī)則更新，因此目前不認(rèn)為對Carvykti有什么影響。
最后，中新經(jīng)緯注意到，西達(dá)基奧侖賽于2023年1月被中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)納入優(yōu)先審評。本次黑框警告風(fēng)波對于產(chǎn)品在中國的審批上市會否有影響？
傳奇生物表示，西達(dá)基奧侖賽已積累了充足的臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)來支持產(chǎn)品提交上市申請，對西達(dá)基奧侖賽的臨床研究結(jié)果充滿信心，并且會和國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切溝通，以推進(jìn)產(chǎn)品審評審批工作的開展。
CAR-T銷量快速增長
CAR-T一直以貴聞名。在美國市場上，Abecma每劑41.95萬美元、Breyanzi每劑41.03萬美元……幾款產(chǎn)品售價(jià)均超過兩百萬元。但幾款在美國上市的CAR-T產(chǎn)品全球銷售勢頭較為強(qiáng)勁。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)全球新藥研發(fā)庫，2023年上半年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的6款CAR-T產(chǎn)品合計(jì)銷售額達(dá)到18.19億美元，較2022年同期的11.68億美元增長明顯。在2023年上半年，吉利德的Yescarta銷售業(yè)績最高，達(dá)到7.39億美元，同比增長46%。百時(shí)美施貴寶的Breyanzi銷售額為1.71億美元，同比增長106%，Abecma銷售額為2.79億美元，同比增長78.8%。
1月23日，金斯瑞生物宣布，傳奇生物產(chǎn)品Carvykti2023年第四季度銷售額約1.59億美元。銷售額系基于合作伙伴楊森向傳奇生物提供的資料，傳奇生物未獨(dú)立核實(shí)該銷售數(shù)字的準(zhǔn)確性。根據(jù)此前公告，Carvykti前三季度銷售額3.41億美元。以此計(jì)算，Carvykti全年銷售額突破5億美元。
根據(jù)位于加拿大/印度的咨詢、聯(lián)合市場研究公司Precedence Research2023年10月發(fā)布的報(bào)告，2022年全球細(xì)胞治療市場價(jià)值為120億美元，預(yù)計(jì)到2032年將達(dá)到837.8億美元，在2023年至2032年的預(yù)測期間將以21.50%的復(fù)合年增長率增長。
對于細(xì)胞療法市場的促進(jìn)和阻礙因素，Precedence Research表示，第一，全球細(xì)胞療法市場的增長得益于慢性疾病和感染病例的增加。此外，糖尿病病例的增加也促進(jìn)了市場的增長。第二，推動全球細(xì)胞療法市場擴(kuò)張的關(guān)鍵因素之一是創(chuàng)新和最新技術(shù)的采用。目前，全球有900多家公司在研究先進(jìn)療法，約有1000項(xiàng)細(xì)胞或基因療法臨床研究正在進(jìn)行，細(xì)胞療法市場的批準(zhǔn)數(shù)量可能會激增。
不過，Precedence Research稱，細(xì)胞療法的高成本是擴(kuò)大全球細(xì)胞療法市場的主要挑戰(zhàn)。此外，缺乏熟練的專業(yè)人員也限制了細(xì)胞治療市場的增長。
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