死磕11年，他從“垃圾箱”撿出一篇重磅論文

2023-12-17 23:21:01 來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)

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“寧在一點(diǎn)打井，不可到處挖坑。”回憶起過去10余年的科研之路，劉超培感慨頗深。

2010年博士畢業(yè)后，劉超培曾以兩年“閃電戰(zhàn)”的速度發(fā)表了重要成果。緊接著便是“超長(zhǎng)待機(jī)”般的沉寂。在11年間，以他為第一作者和通訊作者的論文數(shù)量?jī)H有2篇。在向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》介紹履歷時(shí)，劉超培坦言：“在過去11年里，我只想把一個(gè)問題弄清楚。”

今年，劉超培耗時(shí)11年的研究終于登上Science，這一研究破解了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和DNA復(fù)制領(lǐng)域30多年的難題。審稿專家高度肯定了這項(xiàng)研究的價(jià)值，并稱其“開拓出新的方向”。作為第一作者兼通訊作者，他在朋友圈寫道：“堅(jiān)持總會(huì)有收獲，雖然來得晚了點(diǎn)。”

劉超培告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，他的底氣來自一個(gè)耐心、有遠(yuǎn)見的科研環(huán)境。在中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所，他能花11年時(shí)間打贏這場(chǎng)科研“持久戰(zhàn)”。

劉超培發(fā)表的論文。圖源Science

從“五年計(jì)劃”，到11年的“持久戰(zhàn)”

2010年夏天，劉超培從中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所畢業(yè)，來到大屯路15號(hào)。

這里坐落著中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所。博士期間，劉超培參與過生命科學(xué)的交叉研究，于是決定在表觀遺傳結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物許瑞明的實(shí)驗(yàn)室開啟博士后研究。

劉超培與許瑞明。圖源：受訪者

兩年后，劉超培就打贏了在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的“第一仗”：成功解析了組蛋白變體與伴侶蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，解決了領(lǐng)域內(nèi)困擾多年的變體識(shí)別問題，并以第一作者身份將該成果發(fā)表在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上。

接下來，初戰(zhàn)告捷的劉超培把目光瞄準(zhǔn)了領(lǐng)域內(nèi)的“終極問題”。

上世紀(jì)70年代起，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和DNA復(fù)制的關(guān)系日益被重視。1989年，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室生物化學(xué)家Bruce Stillman首次發(fā)現(xiàn)了CAF-1，這一復(fù)合物緊隨DNA復(fù)制復(fù)合體之后，負(fù)責(zé)染色質(zhì)的組裝。然而，其結(jié)構(gòu)一直未得到解析，使得許多關(guān)鍵問題無法解釋。這是組蛋白伴侶研究方向中被公認(rèn)的難啃的“硬骨頭”。

2012年末，劉超培在深入思考之后，準(zhǔn)備主動(dòng)接受這個(gè)挑戰(zhàn)。他清楚，如果能真正看清CAF-1復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，將會(huì)極大促進(jìn)對(duì)核小體裝配過程的認(rèn)知，“要做就做最難的”。

有了博士后期間打贏“閃電戰(zhàn)”的自信，他給自己定下了“五年計(jì)劃”，希望5年內(nèi)能在這個(gè)問題上取得突破性進(jìn)展。

起初兩三年，研究“順利得超乎想象”。

劉超培采取“分段”的研究方法，將不同片段組合的CAF-1進(jìn)行大量結(jié)晶條件篩選，成功解析了CAF-1核心部分3.5埃的晶體結(jié)構(gòu)，從而揭示了CAF-1自身的柔性結(jié)構(gòu)：大亞基“像一根柔軟的繩子蜿蜒展開”，兩端分別拴住兩個(gè)球狀的小亞基。

“這是一個(gè)很好的開始，證明我們的方向?qū)α恕！眲⒊喔嬖V《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，研究初期的成功讓團(tuán)隊(duì)對(duì)解析CAF-1與組蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信心倍增，勝利的曙光仿佛近在眼前。

那時(shí)的他遠(yuǎn)沒有預(yù)料到，接下來的研究會(huì)很快陷入僵局，“五年計(jì)劃”將演變?yōu)橐粓?chǎng)最終耗時(shí)11年的“持久戰(zhàn)”。

“垃圾箱”里變出寶藏?cái)?shù)據(jù)

那幾年，科研中的劉超培像是一個(gè)“患上高度近視的人”。

“結(jié)構(gòu)生物學(xué)要眼見為實(shí)，如果一直看不清，就無法進(jìn)一步了解結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。”劉超培介紹，與博士后階段的組蛋白識(shí)別研究工作不同，此次研究包括組蛋白的傳遞、修飾和最終裝配過程，有許多因子參與其中，研究難度也呈指數(shù)級(jí)上升。

在解析CAF-1的三元晶體結(jié)構(gòu)后，劉超培引入了組蛋白試圖得到完整的復(fù)合物，這意味著樣品性質(zhì)更不穩(wěn)定、結(jié)晶條件更難篩選。另外樣本顆粒物太小，同樣也落在冷凍電鏡的“視覺盲區(qū)”。

在不斷地嘗試中，研究遲遲沒有進(jìn)展。直到在一次蛋白純化的實(shí)驗(yàn)中，劉超培發(fā)現(xiàn)一條雜帶怎么也去不掉，質(zhì)譜鑒定結(jié)果顯示該雜帶是桿狀病毒的PCNA蛋白（增殖細(xì)胞核抗原）。他立刻聯(lián)想到，在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重建和DNA復(fù)制期間，CAF-1、組蛋白、PCNA和DNA都起到重要作用。如果把它們裝配到一起，會(huì)碰撞出什么樣的火花？

實(shí)驗(yàn)結(jié)果很快就出來了，不出意外又是“失敗”——在引入更多變量后，不但沒有得到理想中的大型復(fù)合物，反而更為復(fù)雜、更難以觀察。

但其中一個(gè)現(xiàn)象引起了劉超培的注意：在數(shù)據(jù)處理過程中，某些碎小顆粒的分辨率有改善的跡象。他大膽推測(cè)，也許DNA在其中起到了緩沖劑的作用。

于是，他立刻嘗試用不同長(zhǎng)度的DNA片段進(jìn)行測(cè)試，當(dāng)試到30-bp DNA時(shí)，冷凍電鏡下的CAF-1圖像登時(shí)清晰可辨。當(dāng)用更長(zhǎng)的147-bp DNA時(shí)，他竟獲得了意外之喜：右手螺旋核小體中間態(tài)。

在劉超培看來，這次誤打誤撞的靈感時(shí)刻，宣告著所謂“垃圾數(shù)據(jù)”的勝利。

他介紹，在許瑞明實(shí)驗(yàn)室，數(shù)據(jù)不會(huì)被貼上“有用”或“垃圾”的標(biāo)簽。即使實(shí)驗(yàn)沒有得到預(yù)期的結(jié)果，也不意味著失敗；相反，只要數(shù)據(jù)足夠靠譜，都可以嘗試從看似無用的“垃圾數(shù)據(jù)”中挖掘有價(jià)值的線索，以幫助后續(xù)課題推進(jìn)。

“另外，合作也很重要。”劉超培感慨，研究的最終突破離不開所里其他課題組的鼎力支持，大家齊心協(xié)力把CAF-1的結(jié)構(gòu)與功能做出了完美的詮釋。

2022年夏天，經(jīng)過整整10年的探索，劉超培所在團(tuán)隊(duì)終于向Science編輯部提交了論文。

出乎意料的是，他們收到了一封拒稿信——盡管這項(xiàng)研究引發(fā)了審稿人的濃厚興趣，但由于這是前所未有的突破性發(fā)現(xiàn)，編輯部要求研究團(tuán)隊(duì)提供更為詳細(xì)的證明，建議補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新投遞。

在補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)的一年里，劉超培每天必做的事就是搜索領(lǐng)域進(jìn)展，看工作是否被全球一起競(jìng)爭(zhēng)的同行搶發(fā)。

現(xiàn)在看來，那時(shí)的劉超培似乎多慮了。因?yàn)橹钡浇衲辏瑖?guó)際同行新發(fā)的CAF-1論文仍停留在霧里看花的階段，與生物物理所CAF-1研究的“集大成者”還有很長(zhǎng)一段距離。

經(jīng)過一年的修改，他們的第二次投稿終于被順利接收。審稿專家高度肯定了這項(xiàng)研究的價(jià)值，“該研究開拓了新的方向”，僅兩個(gè)月，論文便在Science正式見刊。

發(fā)表并不是研究的終點(diǎn)。劉超培告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，解決了一個(gè)問題，并不意味著研究已經(jīng)結(jié)束，反而會(huì)引出更多新的問題、新的視角。接下來，他將繼續(xù)深耕這一領(lǐng)域。

“萌芽已經(jīng)出土，參天大樹未來可期。”北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授李晴作為點(diǎn)評(píng)專家，為這項(xiàng)歷時(shí)11年的研究寫下注腳。

生物物理所秋景。圖源：研究所官網(wǎng)

“寧在一點(diǎn)打井，不可到處挖坑”

在許多人看來，如今的劉超培當(dāng)屬“輕舟已過萬重山”。

但熟知他的人知道，黎明曙光到來前，已經(jīng)歷了11年的長(zhǎng)夜，未來的他更不會(huì)在科研路上放慢腳步。

他的朋友圈記錄了這樣一個(gè)夜晚：在顯微鏡前徹夜“蹲守”實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，直到凌晨3時(shí)許。他寫下一句勉勵(lì)自己的話：“咬定青山不放松，不破樓蘭終不還。”

壯語之下，艱辛不足為外人道也。

寫下這句話的2017年，本該是“五年計(jì)劃”的收官之期，但在真正破解CAF-1的“終極難題”之前，劉超培又鏖戰(zhàn)了整整6年。

一項(xiàng)研究的資助周期通常是3到5年。在研究前幾年，也有朋友勸他將現(xiàn)有結(jié)果整理發(fā)表，然后轉(zhuǎn)到更容易的方向，劉超培卻堅(jiān)持“必須要有更深入的研究才行”。在他看來，如果“打一槍換一個(gè)地方”，短期內(nèi)可能會(huì)發(fā)不少論文，但那不是他真正想要的科研。

“如果做了很多年，一直沒有結(jié)果怎么辦？”

“那就繼續(xù)研究。”

劉超培告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，他能花11年時(shí)間打贏這場(chǎng)科研“持久戰(zhàn)”，底氣來自一個(gè)包容、務(wù)實(shí)的科研環(huán)境。

即便在研究陷入僵局的那幾年，實(shí)驗(yàn)室也從未間斷過對(duì)該項(xiàng)目的資助，許瑞明老師更是給予劉超培極大的支持與鼓勵(lì)，并讓他“保持平常心，繼續(xù)探索”。

一直以來，劉超培所在的實(shí)驗(yàn)室秉承著“寧在一點(diǎn)打井，不可到處挖坑”的科研理念。在確定一個(gè)研究方向后，必須系統(tǒng)解決領(lǐng)域內(nèi)的重大問題，不輕易換課題與方向。

如今，劉超培已經(jīng)在生物物理所工作了10多年。對(duì)他來說，這里是一個(gè)承載著許多回憶和收獲的地方。他清楚記得，第一次來大屯路15號(hào)，還是10多年前的博士后面試時(shí)。那時(shí)這里只有幾幢獨(dú)立的小樓。

如今，實(shí)驗(yàn)室窗外的喬木已亭亭如蓋。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.add8673

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