高中生物教材中有一個(gè)知識(shí)點(diǎn)：人體內(nèi)有一種重要的調(diào)節(jié)激素——抗利尿激素，它可以作用于腎臟，增加腎臟對(duì)水的重吸收作用，減少水分以尿液的形式排出，在體液調(diào)節(jié)方面具有基礎(chǔ)作用。簡(jiǎn)單說(shuō)，抗利尿激素是一種對(duì)人體非常有幫助、保障身體健康的激素。
然而，武漢大學(xué)科學(xué)家的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，或?qū)ⅰ案隆比藗兊恼J(rèn)識(shí)——科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的抗利尿激素，它不僅對(duì)人體無(wú)益，而且與腫瘤掛上了鉤。
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宋威（中）、葉旭軍（左二）與團(tuán)隊(duì)成員
12月7日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院教授宋威團(tuán)隊(duì)、武漢大學(xué)中南醫(yī)院副教授葉旭軍團(tuán)隊(duì)的研究，揭示了一種新型抗利尿激素調(diào)控腫瘤導(dǎo)致的腎功能失調(diào)，介紹了腫瘤和腎臟互作相關(guān)機(jī)制，該成果在線(xiàn)發(fā)表于《自然》。
“在這個(gè)故事里，沒(méi)有所謂‘先見(jiàn)之明’的設(shè)計(jì)，大多是階段性的機(jī)緣巧合。”宋威告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
果蠅中的新發(fā)現(xiàn)
臨床中，腫瘤是一種常見(jiàn)病。腫瘤患者承受著很大痛苦，他們往往伴有肌肉和脂肪的流失，同時(shí)，全身各處器官被逐步破壞。在這些器官中，腎臟的損傷非常致命。
腎臟是排泄代謝產(chǎn)物、維持體液平衡的重要器官。維持腎功能和體液平衡對(duì)脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物應(yīng)對(duì)各種生理病理應(yīng)激至關(guān)重要。很多惡性腫瘤患者經(jīng)常出現(xiàn)腎功能失調(diào)和少尿癥，導(dǎo)致體液排出與毒素清除受損，嚴(yán)重危害機(jī)體健康。
但是，此前的研究主要聚焦抗腫瘤藥物的腎毒性，以及腫瘤相關(guān)免疫或炎癥反應(yīng)。惡性腫瘤是否直接靶向腎臟、如何擾亂患者生理功能，沒(méi)有足夠的證據(jù)。
“我們從果蠅中發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以分泌出一種激素，讓腎臟不排水、不排毒，并導(dǎo)致腎臟損傷。”宋威介紹。果蠅是一種模式生物，也是相關(guān)研究的理想模型。此前，團(tuán)隊(duì)就利用果蠅誘導(dǎo)惡性腫瘤、移植外源腫瘤，揭示了癌癥相關(guān)的致病機(jī)理。
果蠅中這種抗利尿激素是怎么來(lái)的？可不可以用它來(lái)干預(yù)人類(lèi)的病情？有了這一新發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始進(jìn)一步探索。
“好玩”的機(jī)緣巧合
果蠅雖小，但也“五臟俱全”，它的很多器官和人的器官在功能上是一樣的。早在近十年前，還在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究工作的宋威，就利用果蠅開(kāi)展相關(guān)的科學(xué)研究。
腎臟對(duì)水的重吸收作用通過(guò)腎小管完成，腎小管上皮細(xì)胞對(duì)水分子轉(zhuǎn)運(yùn)存在于不同物種中，包括人和果蠅，且受到激素調(diào)控。人和果蠅都有多種促進(jìn)排水的利尿激素，而與其相對(duì)的抗利尿激素相關(guān)的研究則非常有限。此前，果蠅中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在抗利尿激素。
針對(duì)這些問(wèn)題，該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)保守的果蠅腫瘤模型和高通量體內(nèi)篩選，鑒定了果蠅中第一例抗利尿激素——F亞型離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽，并揭示它由惡性腫瘤和腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，直接作用于果蠅馬氏管（類(lèi)似于腎小管）破壞其排水功能，導(dǎo)致嚴(yán)重的體液堆積。“這是果蠅中，甚至昆蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)的第一種明確的抗利尿激素。”宋威介紹。
結(jié)合論文另一共同通訊作者、老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)家葉旭軍及其團(tuán)隊(duì)的臨床經(jīng)驗(yàn)與動(dòng)物模型研究，他們鑒定了一種跨物種廣譜、介導(dǎo)腫瘤和腎臟互作的新型抗利尿通路，并為癌癥相關(guān)腎功能障礙提供了新的治療靶點(diǎn)。
“盡力”促成“運(yùn)氣”
“說(shuō)實(shí)話(huà)，整個(gè)研究過(guò)程都是走一步看一步，沒(méi)有那么多先見(jiàn)之明。當(dāng)初，我們也不知道能走到哪一步。”宋威回憶。
在宋威看來(lái)，培養(yǎng)學(xué)生和研究人員同樣是“機(jī)緣巧合”的過(guò)程。研究推進(jìn)時(shí)，共同第一作者、團(tuán)隊(duì)博士生徐文浩和博士后李戈銳，共同作者博士生陳媛等一起不斷“摸著石頭過(guò)河”，突破一個(gè)又一個(gè)“巧合”。
從該研究一開(kāi)始，徐文浩和陳媛就花了1年多時(shí)間建立轉(zhuǎn)基因果蠅品系、篩選出適當(dāng)?shù)墓墶Ｍ瑫r(shí)，徐文浩假設(shè)腫瘤可能會(huì)產(chǎn)生某些針對(duì)腎臟的分泌蛋白，從而損害腎功能并導(dǎo)致腹水堆積。通過(guò)對(duì)腫瘤中一百多個(gè)相關(guān)蛋白進(jìn)行篩選，他發(fā)現(xiàn)抗利尿激素的重要作用。此外，他還與李戈銳對(duì)該抗利尿激素的不同亞型異構(gòu)體進(jìn)行全面研究，并成功將哺乳動(dòng)物相關(guān)基因首次轉(zhuǎn)入果蠅研究中。
在從果蠅到小鼠模型的轉(zhuǎn)化階段，徐文浩與李戈銳又幾乎把國(guó)內(nèi)外所有腫瘤導(dǎo)致消耗的小鼠模型全部驗(yàn)證了個(gè)遍，并自主探索了3種人實(shí)體腫瘤植入小鼠模型。前后耗時(shí)3年多，才明確小鼠中類(lèi)似抗利尿通路的存在，并介導(dǎo)腫瘤破壞腎臟功能。
“學(xué)生和博士后特別用功，投入了很多時(shí)間精力在研究中。”宋威說(shuō)，“和我們導(dǎo)師之間的溝通也很合拍，遇到問(wèn)題能一個(gè)個(gè)突破。”在宋威看來(lái)，來(lái)之不易的成果中，并沒(méi)有多少“智慧”，更多的是運(yùn)氣加踏實(shí)。“這項(xiàng)研究沒(méi)有人做過(guò)，幾乎沒(méi)有參考。我們只能把自己想得‘笨’一點(diǎn)，做得更扎實(shí)一些。”
“腎臟這個(gè)研究領(lǐng)域里，存在大量問(wèn)題沒(méi)有解決，未來(lái)還有許多值得探索的內(nèi)容。”葉旭軍說(shuō)。
在同意接受采訪(fǎng)前，該團(tuán)隊(duì)受訪(fǎng)的科學(xué)家們形成了一個(gè)共識(shí)：商請(qǐng)媒體報(bào)道研究本身，不要宣傳個(gè)人。他們的理由是——團(tuán)隊(duì)成員都還很年輕，希望未來(lái)的科研之路更加扎實(shí)、穩(wěn)健，做出更有價(jià)值的貢獻(xiàn)，解決更多實(shí)際問(wèn)題。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06833-8
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